冷球蛋白血症

冷球蛋白血症与肾损害一、概述1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种在低体温（4℃）发生沉淀，在37℃又溶解的蛋白质。1947年Lerner等人命名为冷球蛋白。当血中冷球蛋白增高（＞100mg/l）可引起冷球蛋白血症。什么是冷球蛋白血症？冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的免疫复合物沉积，导致全身多系统性病变，通常表现为典型的三联征（紫癜、无力、关节痛）和一个或一个以上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散性血管炎。累及肾脏约占20%-60%。分类和分型一、按发病原因：原发性（与丙型肝炎病毒感染相关）冷球蛋白血症60%-70%继发性主要见于SLE、干燥综合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染性心内膜炎。二、按免疫球蛋白种类：Ⅰ型：单克隆免疫球蛋白，多为IgM或IgG,少见IgA。多见于血液系统疾病。Ⅱ型：一种单克隆(具有RF活性IgM)+一种多克隆（IgG）。Ⅲ型：2种或2种以上多克隆。Ⅱ型、Ⅲ型又称为混合性冷球蛋白血症（MC），占60%-75%，更易引起肾损害，与慢性感染性疾病如EB病毒、丙型肝炎、自身免疫病、B淋巴细胞增殖性疾病有关。发病机制B淋巴细胞的增生与克隆变异Ⅰ型与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有关。近年来更多资料表明Ⅱ、Ⅲ型与HCV感染有关。HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明HCV感染（t14,18）异位bcl-2/Bax冷阻滞B细胞凋亡B细胞增生产生更多RF-IgMⅡ、Ш型多克隆IgGIgG-IgM-RF抗复合物抗体沉淀在中小血管皮肤激活补体弥漫性血管炎关节肾淋巴结神经系统临床表现40-50岁，女多于男皮损：主要表现紫癜：两手、两足、耳廓、鼻尖等循环末端及暴露部位。①最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。②常分布于下肢尤其是踝周围。③紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着。皮肤、黏膜溃疡，常发生于下肢，以踝部尤其外踝多见，少数可发生肢端坏疽。指端动脉痉挛、网状青斑、寒冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷诺氏现象、鼻、眼、视网膜血管出血。无力关节痛：①以手、膝、踝关节最为常见，对称或不对称，偶有关节红肿。②可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力。③关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失④无明显的晨僵现象。肝脾肿大周围神经病变肾：蛋白尿、血尿、高血压（严重、不易控制）或伴轻度肾功能减退。20%表现肾病综合症，20%-30%初期表现为急性肾炎综合症。肾功能进行性减退，5%可迅速进展，并可能发展为少尿性急性肾功衰。国外报道MC可导致严重肺功能受损至呼吸衰竭。实验室检查贫血、血沉升高、高血压（80%患者）。血尿、蛋白尿、肾功能异常。补体C3、C4下降，尤其C4，免疫球蛋白升高。RF(+)，HCV(+)。90%以上Ⅰ型以及80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量1mg/ml，80%以上Ⅲ型患者则1mg/ml。肾脏病理光镜下：膜增生性肾小球肾炎1、肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中重度增生，伴嗜中性粒细胞和单核细胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双轨及多轨状增厚。2、少数基底膜增厚不明显，呈毛细血管内增生性肾小球肾炎。3、内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白沉积，并有微血栓样结构。免疫荧光：IgG、IgM、C3在内皮下及系膜内呈块状或颗粒状沉积，C1q、C4常呈阳性。电镜（对诊断具有重要意义）肾小球内的电子致密物形成多种有型结构纤维、微管、晶格及颗粒样结构，常以一种为基本形态，同时伴有其他结构。冷球蛋白冷球蛋白血症肾损害冷球蛋白血症肾损害显微观察冷球蛋白血症肾损害细胞像几点说明：1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类尚未见相关性。2、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫球蛋白量具有相关性。3、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的免疫球蛋白相同。诊断：Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准：1、血清中检测出冷球蛋白。2、肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特点。3、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、肝脾肿大、周围神经病变。4、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。鉴别诊断免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。不同点：①分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基质及基底膜可见弥漫沉积。②冷球蛋白阴性。③无肾外表现。④排除淋巴细胞增生性疾病、SLE、病毒感染、糖尿病肾病。特别说明1、病理上表现为伴有白金耳或微血栓的膜增生性肾小球肾炎，临床除外LN或HBVN后，高度怀疑冷球蛋白血症肾损害的可能2、已诊断为LN或HBVN的病例要防止冷球蛋白血症肾损害的漏诊。治疗一、病因治疗：HCV感染者，抗病毒治疗。利巴韦林（注意其副作用：溶血性贫血）+长效a-干扰素（周围神经症状患者禁用IFN-a）二、对症治疗：⑴低抗原含量饮食、减少冷暴露。⑵高血压者控制血压，累及肾脏者应用ACEI、ARB等三、免疫抑制治疗：轻者：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。重者：①突发肾病综合症合并肾功能减退和（或）严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击，甲基强的松龙0.5-1.0/d，连用3天，继之口服强的松0.5mg/kg.d，并缓慢减至维持量0.1-0.2mg/kg.d直至MP停用3-6个月。如获临床缓解（血肌酐稳定或降低、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑制治疗，继续抗病毒治疗。②口服环磷酰胺1-2mg/kg.d×2月。四、血液透析、血浆置换。五、利妥昔单抗：与细胞膜CD20特异性结合，直接选择性攻击B细胞。预后1、MC中老年、男性、肾损害提示预后不良。2、冷球蛋白血症患者行肾穿刺后10年平均生存率49%。谢谢！