早产儿脑损伤详解

早产儿脑损伤广州市儿童医院周伟主要内容•早产儿脑损伤的分类•早产儿脑损伤的解剖生理基础•早产儿脑损伤的病因与发病机制•早产儿脑损伤的诊断•早产儿脑损伤的预防和治疗•早产儿脑损伤的预后•脑损伤早产儿的随访一、早产儿脑损伤分类•神经病理学分类•病变性质分类一、早产儿脑损伤分类1、神经病理学分类▪脑白质损伤（WMD）•脑室周围白质软化（PVL）•脑室周围白质区出血及梗死（PVH-PVHI）•脑室扩张▪非脑实质区的出血•脑室周围-脑室内出血（PVH-IVH）•蛛网膜下腔出血（SAH）•脉络丛出血▪其他部位损伤：脑实质、小脑、脑干出血等一、早产儿脑损伤分类2、病变性质分类▪出血性脑损伤•生发基质-脑室内出血（GMH-IVH）•脑室周围出血/出血性梗死（PVH-PHI）▪缺血性脑损伤•脑室周围白质软化（PVL）一、早产儿脑损伤分类•早产儿脑损伤常见类型▪脑室周围-脑室内出血（PVH-IVH）▪脑室周围白质软化（PVL）二、早产儿脑损伤的解剖生理基础•早产儿脑白质区的血管解剖特点•供应皮层下白质区为动脉的短穿支；脑室周围深部白质为动脉长穿支。缺血时不同白质区域为供应血管的边界区或终末区易受损伤。•脑白质引流的静脉汇入终末静脉，在侧脑室马氏孔后方，尾状核头部前方呈“U”字形曲折，汇入大脑内静脉。•生发基质周围血管丰富，但血管常为单层内皮。•脑室管膜下的生发基质，是神经细胞发源地。在胎龄32周前是细胞活动(高度分化)最活跃区域。二、早产儿脑损伤的解剖生理基础•早产儿脑血流调节特点•白质区血流量极低。•早产儿脑血流的自身调节能力不足，自调范围极窄。脑血流随血压变化而变化--被动压力脑循环。•白质区血管反应性不成熟。三、早产儿脑损伤的病因与发病机制•出血性脑损伤的病因与发病机制•剧烈的脑血流波动是诱发出血的重要因素。•脑血流调节被破坏的早产儿，如果脑血流增加，可能导致出血发生。•产道分娩、产钳助产、不适当高PEEP机械通气、气胸等均可使颅内静脉压增加而诱发颅内出血。•感染、窒息等常伴出凝血异常易发生出血脑损伤。•脑血流的下降不仅可导致缺血性损伤，同时毛细血管内皮受损，再灌注后可发生破裂而出血。三、早产儿脑损伤的病因与发病机制•缺血性脑损伤的病因与发病机制•自由基对少突胶质细胞的损伤。•兴奋性毒性的潜在作用。•感染及其炎症性细胞因子的损伤作用，包括细菌内毒素损伤效应、炎症性细胞因子直接作用、细胞因子增加血管活化效应等。三、早产儿脑损伤的病因与发病机制•早产儿疾病与WMD•缺氧缺血•宫内外感染•脑血流量持续降低•产前应用激素•低血糖•甲状腺功能低下三、早产儿脑损伤的病因与发病机制•有证据提示低甲状腺素血症可能是不利的：▪低甲状腺素血症伴有增高脑瘫危险性；▪母亲应用抗甲状腺素药物与脑瘫有关；▪痉挛性双瘫是地方性矮小病临床表现之一；▪细胞培养中甲状腺素可促进少突神经胶质细胞的分化，后者对髓鞘的形成起重要作用。三、早产儿脑损伤的病因与发病机制•环境因素与WMD•噪音•强光•过多的触觉刺激•疼痛•长期母子分离四、早产儿脑损伤的诊断•临床诊断•影像学诊断•脑功能检查•生化指标四、早产儿脑损伤的诊断-临床诊断•胎龄：IVH主要好发于34周以下早产儿PVL主要好发于32周以下早产儿•病史•临床症状四、早产儿脑损伤的诊断-临床诊断•PVL分型—根据病变范围（Lida）型别病变范围病变特点Ⅰ型局限于侧脑室前角或后角深部皮质受累区细胞的坏死，随后出现囊性变Ⅱ型大脑前叶至后叶呈多发病灶受累区细胞的坏死，随后出现囊性变Ⅲ型大脑白质弥漫性病变(少见)少突胶质细胞前体细胞的弥漫性损害四、早产儿脑损伤的诊断-临床诊断•PVL分型—根据病理改变分型病因病理特点局部PVL严重缺血局部白质OL前体细胞坏死、胶质增生和囊腔形成。多发生于脑动脉长穿支的终末供血区，如视区、半卵圆区以及听区弥漫PVL轻度缺氧主要引起OL前体细胞弥漫性损伤和凋亡，髓鞘化障碍，少见大的囊腔变化，以后会发展为白质萎缩、脑室扩大四、早产儿脑损伤的诊断-临床诊断•IVH临床分型分型特点对应出血分级无症状型详细检查可发现腘窝角变小与视觉跟踪异常，颈肌张力降低，下肢腱反射增强，持续踝阵挛等多为Ⅰ、Ⅱ级进展型数小时/数日内渐出现不同程度意识异常，肌张力低下，抽搐，伴眼球偏斜或咂嘴多为Ⅰ、Ⅱ，少数Ⅲ级急剧恶化型数分钟至数小时内急剧恶化，出现昏迷、呼吸异常及休克，前囟紧张、反复惊厥、去大脑强直、瞳孔固定及四肢弛缓性瘫多为Ⅲ、Ⅳ级四、早产儿脑损伤的诊断-影像学诊断•头颅B超•CT•MRI•DWI（磁共振弥散成像）四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•头颅B超是早产儿脑损伤的首选影像学诊断方法。对颅脑中央部位的病变分辨率高，可床旁多次重复检查。•主张对住院早产儿应常规进行头颅B超检查并定期随访：一般在生后3~5天内进行初次头颅B超检查，以后每周复查1次，直至出院，出院后仍应定期超声随访。四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•PVH-IVH的Papile分级法▪Ⅰ级：单纯室管膜下生发基质出血或伴有极少量脑室内出血，旁矢状面探查出血占脑室面积10%以下。▪Ⅱ级：出血入脑室，所占脑室面积为10%~50%。▪Ⅲ级：脑室内出血伴脑室扩大，所占脑室面积50%。▪Ⅳ级：脑室内出血，同时伴脑室旁局限或广泛的脑实质出血。四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•PVL的病程转归分期（Dobowitz法）▪水肿期：即脑室周围回声增强期，生后1周内▪囊腔形成前期：即脑室周围回声相对正常期，生后1~3周内，可无异常发现，或强回声反射在此期延续▪囊腔形成期：最早生后2周，在双侧原回声增强区呈现多个小囊腔▪囊腔消失期：数月后小囊腔消失四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•PVL的病变程度分级（deVries法）▪Ⅰ级：PV局部回声增强持续或大于7d，其后无囊腔损伤出现▪Ⅱ级：PV局部回声增强，其后转为局部小囊腔损伤▪Ⅲ级：PV广泛性回声增强，其后转为广泛性囊腔损伤▪Ⅳ级：PV广泛性回声增强，涉及皮质下白质，其后转为PV和皮质下弥漫性囊腔损伤四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超PVH-PHI与PVL鉴别•PVH-PHI多与GMH-IVH同时发生，常为单侧；•PVH-PHI出现高峰在GMH-IVH后的3~4d，常有明显的脑室扩张；•PVL多为双侧性，早期多不伴脑室扩张；•PVH-PHI并脑室扩张常为脑积水征象，常常是脑室系统普遍扩张。四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•未成熟脑白质表现出的脑室周围强回声淡薄、均匀，与周围组织回声自然相融，而损伤后的白质强回声粗糙不均。一过性的白质损伤持续时间在7~10d内。四、早产儿脑损伤的诊断—头颅B超•头颅B超是诊断PVL的主要手段，生后第1周超声发现脑室周围强回声团为早产儿PVL的重要依据，表现为侧脑室外上方对称性回声增强。局灶性回声增强可在几天或几周后消失。•头颅B超对生发基质、脑室内及其他部位出血以及出血后脑积水的显示率较高，而对于早期不伴囊变PVL等其他颅内病变则显示欠佳。四、早产儿脑损伤的诊断—CT/MRI•CT对于早期生发层基质的出血及脑室内出血比较敏感，当临床上高度怀疑颅内出血时，宜在生后1周内进行CT检查，过迟检查常因出血逐渐吸收，CT正处于等密度期而致漏诊。•CT对早期伴有囊变的PVL及终末期的PVL也有一定的诊断价值，而对于早期无囊变PVL不敏感，不能直接显示终末期PVL继发胶质增生及髓鞘形成不良。四、早产儿脑损伤的诊断—CT/MRI•MRI对于终末期PVL显示最佳。能显示CT不能分辨的胶质增生及髓鞘形成不良改变，常表现为双侧脑室周围T1加权相低信号、T2加权相高信号。侧脑室扩大，脑室壁不规则，髓鞘形成延迟等。•对在头颅B超显示严重PVL改变的患儿没有必要用MRI检查，但对显示无囊腔的高回声和小囊腔病灶可用MRI进一步检查。四、早产儿脑损伤的诊断—CT/MRI•CT和MRI不适合于危重早产儿早期PVL检查，但MRI对于评价无囊腔损伤的弥漫性PVL的预后则有高度敏感性，尤其在T2加权像上可清晰显示脑白质容量减小和髓鞘形成延迟。四、早产儿脑损伤的诊断—CT/MRI•超声和MRI对于预测脑瘫均有高度特异性，但接近足月时的常规MRI检查敏感性更高。因而主张早产儿在出院前或校正胎龄40周时有必要进行一次常规MRI检查，籍此可发现在新生儿早期无异常超声发现的弥漫性PVL病变，或早期被临床忽视的局部PVL后的白质损伤等。四、早产儿脑损伤的诊断—DWI•近来研究显示，在超声显示PVL囊腔形成之前，磁共振弥散成像(DWI)对PVL早期阶段即水肿期十分敏感，病变在DWI上呈现高信号，提示脑室周围白质水肿部位存在水分子弥散受限。DWI因而成为除超声外，能早期诊断PVL的另一敏感方法。一般脑缺氧发生后不到3h，DWI即能显示病变区高信号，可及时发现病变。DWI图象上显示的高信号代表的细胞毒性水肿病理改变一般是不可逆的，有助于判断预后。四、早产儿脑损伤的诊断不同神经病理类型的脑损伤MRI、CT及B超比较神经病理类型MRICTB超选择性神经元坏死脑皮质+++–基底节和丘脑++++脑干++––矢状旁区脑损害+++–脑室周围白质软化+++++局灶/多灶缺血脑损伤+++++脑室周围-脑室内出血+++++四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•EEG和VEEG•诱发电位(BAEP)•近红外光谱测定技术(NIRS)•核磁频谱检查(MRS)•脑血流动力学的多谱勒超声•单光子/正电子发射计算机断层扫描(SPECT/PET)四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•EEG和VEEG•判断早产儿VEEG是以受孕龄和状态作基本尺度。•新生儿的状态可分为清醒、活动睡眠(REM睡眠)和安静睡眠(NREM睡眠)。•在新生儿一般以NREM睡眠期作为背景EEG进行重点分析。•EEG评价脑损伤应遵循早期监测、系列观察和以背景活动为主要分析指标的原则。•VEEG反映的是脑功能状态。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•多数学者认为新生儿EEG的预后意义大于诊断意义，背景活动比阵发性异常更具预后价值。•新生儿背景活动轻度异常一般预后良好；重度异常病死率高，存活者多数遗留神经发育方面的后遗症；中度异常的预后则不确定。•新生儿重度异常EEG包括背景持续低电压、暴发-抑制或电静息，少数表现为持续的高波幅单节律慢波活动。•新生儿期以后EEG改变与远期预后无关。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•脑干听觉诱发电位（BAEP）•通过检测特定神经传导通路的功能活动，了解早产儿脑损伤的程度和范围。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•NIRS（近红外光谱测定技术）•通过光学技术了解脑组织内氧合及细胞代谢状况，并间接了解脑血容量和脑血流量。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•MRS（核磁频谱检查）•通过测定脑组织内ATP、ADP、N-乙酰-天门冬氨酸盐、胆碱复合物、乳酸盐等，了解脑代谢情况，从而了解脑功能及其发育状况。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•脑血流动力学的多谱勒超声•通过测定脑血流速率和阻力指数的变化，可了解脑损伤早产儿的脑内灌注情况。四、早产儿脑损伤的诊断—脑功能检查•SPECT/PET•将特殊的显像剂注入人体，不同部位的脑组织选择性地与其结合，再通过接收断层成像，可显示脑发育、代谢及病变情况。四、早产儿脑损伤的诊断—生化指标•铁代谢•细胞因子•氨基酸•蛋白质四、早产儿脑损伤的诊断—生化指标•铁代谢•铁离子在NS发育成熟过程中起重要生理作用。•血清未结合铁是早期脑发育最好的标志物。•早产儿出生时血液中高浓度未结合铁以及脐血中有核红细胞增加，均可提示产前神经损害。•出生时脐血中的游离铁离子水平增高或有核红细胞数量增多的早产儿往往伴有神经系统损伤。四、早产儿脑损伤的诊断—生化指标•细胞因子•脑内细胞因子也能通过抑制少突胶质细胞前体的分化，诱导少突胶质细胞凋亡及引起髓鞘质退化等而损伤脑白质。•IL-6，IL-8，IL-10，IL-1β，TNF-α是早产儿脑损伤早期最具代表性的细胞因子。四、早产儿脑损伤的诊断—生化指标•早产儿血液或羊水中促炎因子IL-1β，IL-6，IL-18和TNF-α浓度的增高与头