12、索拉非尼治疗肝癌

多吉美ITC-1培训索拉非尼在晚期肝癌中的应用多吉美ITC-1培训HCC的分子生物学机制•肝细胞癌的发生是多因素综合作用的结果:1–肝硬化造成组织损害–一个或多个癌基因或抑癌基因突变•信号转导主要涉及的通路异常:–Raf/MEK/ERK–Wnt/β-catenin–PI3K/AKT/mTORERK=extracellularsignal-regulatedkinaseMEK=mitogen-extracellularkinase1.MarottaF,etal.ClinTer2004;155:187-99.2.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866-84.多吉美ITC-1培训一、概述索拉非尼是，靶向作用丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。多吉美ITC-1培训二、作用机制•小分子靶向药物•索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。多吉美ITC-1培训多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf1RASRAS内皮细胞或外周血管增殖转移血管发生：小管形成PDGF-VEGFVEGFR-2PDGFR-旁分泌刺激分化线粒体程序性死亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGFProliferationSurvival线粒体EGFHIF-2细胞核VHL内分泌环ApoptosisERKERKRASRASMEKMEKRAF细胞核ERKERKMEKMEKRAFRAFRAF多吉美多吉美多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KITWilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂多吉美ITC-1培训“种子-土壤”理论22.IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.+肿瘤生长+土壤种子肿瘤细胞血管生成多吉美ITC-1培训•索拉非尼具有双重抗肿瘤作用–针对肿瘤细胞(种子)——抑制肿瘤细胞增殖–针对肿瘤生长微环境(土壤)——抑制肿瘤血管生成使土壤贫瘠抑制种子生长索拉非尼29.LiLiu,etal.CancerRes2006,66:11851-58.多吉美ITC-1培训三、临床试验评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效：•一个临床Ⅱ期试验•两个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验多吉美ITC-1培训内容•SHARP研究•ORIENTAL研究•两项研究的比较多吉美ITC-1培训内容•SHARP研究•ORIENTAL研究•两项研究的比较1:1随机化(n=602)索拉非尼400mgbid(n=299)安慰剂(n=303)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)主要终点总生存期至症状进展时间次要终点至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润EHS=肝外转移LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.全球III期SHARP研究－循证级别1iA多吉美ITC-1培训SHARP：总生存时间（OS）*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间总体生存率时间（周）1.000.750.500.25008162432404856647280索拉非尼中位生存时间：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂中位生存时间：7.9月(95%CI:29.4,39.4)风险比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390Ⅲ期SHARP试验疾病进展时间疾病进展率风险比（S/P）：风险患者索拉非尼：安慰剂：索拉非尼中位时间：5.5个月安慰剂中位时间：2.8个月多吉美ITC-1培训SHARP：RECIST疗效（独立评价）索拉非尼安慰剂n=299n=303最佳疗效（％）完全缓解(CR)00部分缓解(PR)7(2.3)2(0.7)疾病稳定(SD)211(71)204(67)疾病进展(PD)54(18)73(24)4个月时的无疾病进展率(%)6242治疗持续时间(中位时间，周)2319LlovetetalNEJM2008;359:378-390药物安全性索拉非尼安慰剂治疗中急性严重不良反应（SAE，%）药物相关急性SAE（%）药物相关不良反应（%）全部3/4级全部3/4级腹泻疼痛（腹部）体重减轻厌食恶心手足皮肤反应呕吐脱发肝功能障碍出血多吉美ITC-1培训SHARP研究总结•与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期–中位OS：10.7月vs7.9月–HR0.69，p=0.00058–总生存时间延长44%•与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP–中位TTP：5.5月vs2.8月–HR0.58，P=0.000007–TTP延长73%•索拉非尼具有良好的耐受性多吉美ITC-1培训内容•SHARP研究•ORIENTAL研究•两项研究的比较2:1随机化(n=226)索拉非尼400mgbid(n=150)安慰剂(n=76)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)疗效评价终点总生存期至症状进展时间至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润EHS=肝外转移亚太III期Oriental研究－循证级别1iA患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.多吉美ITC-1培训亚太研究：总生存时间（OS）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入组时间（月）风险比HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼中位生存时间:6.5月(95%CI:5.6-7.6)安慰剂中位生存时间:4.2月(95%CI:3.7-5.5)多吉美ITC-1培训亚太研究:至疾病进展时间（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼中位TTP:2.8月(95%CI:2.6-3.6)安慰剂中位TTP:1.4月(95%CI:1.3-1.5)无疾病进展率0.250.500.751.0000248101214162022618风险比(S/P):0.5795%CI:0.42-0.79P0.001入组时间（月）多吉美ITC-1培训索拉非尼n=150安慰剂n=76最佳疗效总缓解率(CR+PR)，n(%)4(3)1(1)完全缓解(CR)00部分缓解(PR)4(3)1(1)疾病稳定(SD)，%5428疾病进展(PD)，%3154疾病控制率(DCR)*，%3516亚太研究:疗效评估(RECIST)*DCR=CR+PR持续≥4周＋SD持续距基线至少12周Sorafenib(n=149)Placebo(n=75)治疗中急性SAEs,%4845药物相关急性SAEs,%91药物相关AEs,%Grade任何级别3/4任何级别3/4手足皮肤反应451130腹泻26650脱发25—1—乏力20381皮疹20170高血压19210厌食13030恶心111111不良反应多吉美ITC-1培训亚太研究：结论AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.•索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存–中位总生存：6.5月vs4.2月–HR0.68,P=0.014–总生存延长47%•索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间–中位至疾病进展时间：2.8月vs1.4月–HR0.57,P0.001–至疾病进展时间延长74％•索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好多吉美ITC-1培训内容•SHARP研究•ORIENTAL研究•两项研究的比较多吉美ITC-1培训亚太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年龄（范围），年51(23-86)67(21-89)性别（男）,%8587ECOG评分(0/1/2),%26/69/554/38/8大血管侵润,%3538肝外转移,%6951BCLC分期(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染状态(HBV/HCV),%73/818/28肿瘤数量,%111442353132012≥43513转移部位,%肺5021淋巴结3226基线特征显示亚太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.多吉美ITC-1培训疗效相似显著延长OS及TTP亚太研究SHARP研究OS的风险比P值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％0.00144％TTP的风险比P值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)0.00174％0.00173％多吉美ITC-1培训事件种类(NCICTCTerm)亚太研究（％）SHARP（％）索拉非尼N=149*安慰剂N=75*索拉非尼N=297安慰剂N=302手足皮肤反应0.700.70食欲减退0.701.00.3腹泻2.704.71.7恶心0.7001.3呕吐0.701.71.3出血中枢神经系统出血其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒细胞计数下降0.700.30高血压0.700.30.3疲劳1.301.73.0*可有效评估安全性患者严重不良反应发生情况相似－耐受良好多吉美ITC-1培训•尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似–高度的可重复性和可比性–循证医学的真实应用与体现•研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益亚太研究和SHARP研究：结论1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.多吉美ITC-1培训HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究)段峰,王茂强等.中华肿瘤杂志.2009;31(9):716-8.多吉美ITC-1培训HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS(段峰,王茂强等研究)•连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400mgbid,TACE后7天）OS12.0个月PFS10.0个月段峰,王茂强,等