2型糖尿病的胰岛素治疗进展与规范-李延兵

2型糖尿病的胰岛素治疗:进展与规范中山大学附属第一医院内分泌科李延兵早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制早期控糖的收益：代谢记忆心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Hyperglycemia+Time=ComplicationsUKPDS:控制血糖则可减少并发症UKPDS35BMJ2000;321:405-412危险下降（%）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%10年代谢记忆：UKPDS30年随访1997#insurvivorcohort20022007#withfinalyeardata2,118磺脲类/胰岛素ClinicQuestionaire1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗ClinicQuestionaire379常规治疗2,79二甲双胍ClinicQuestionaire136二甲双胍Meanage62±8yearsMortality44%(1,852)Lost-to-follow-up3.5%(146)UKPDS80.NEngJMed2008;359.代谢记忆：UKPDS后续随访在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异。NEnglJMed,2008;359:1577-89终点事件：对强化血糖控制的“记忆”Aftermedian8.5yearspost-trialfollow-up主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRankUKPDS80.NEngJMed2008;359.降压治疗无记忆效应Thebenefitsofpreviouslyimprovedblood-pressurecontrolwerenotsustainedwhenbetween-groupdifferencesinbloodpressurewerelost.UKPDS80.NEngJMed2008;359.晚期强化血糖控制未显示心血管获益研究名称平均年龄基线HbA1c（%）病史（年）强化降糖组vs.常规降糖组ACCORD(n=10,251)（3.5年）628.110强化降糖治疗组全因死亡率和心血管死亡率显著增加，非致死性卒中和CHF均无显著性变化，仅非致死性心梗显著下降ADVANCE(n=11,140)（5年）667.27复合主要终点显著下降，主要大血管事件仅有下降趋势，但无显著性降低，主要微血管事件有显著下降VADT(n=1,791)（6.3年）609.411强化降糖组大血管事件发生风险无显著差异，甚至部分微血管病变亦无显著差异干预时间短？治疗策略？低血糖、体重增加影响TIME（yearssincediagnosis）12345678910111213141516HbA1c（%）9.59.08.58.07.57.06.56.0并发症的推动力量建立代谢记忆效应血糖“记忆效应”的累积早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病阶梯治疗模式β细胞功能与糖尿病病程UKPDSGroup.Diabetes.1995;44:1249-1258Diabetes57:1638-1644,2008HOMA-B%年二甲双胍饮食治疗格列苯脲新诊断T2DM患者β细胞功能-1000010002000300040005000600070008000胰岛素AUCAIR0123456lnHOAMIRlnHOAMB李延兵,翁建平等。中华医学杂志2006,86(36)：2537-2541Progressivelossofb-cellfunctionismultifactorialb-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)ElevatedLipids(“lipotoxicity”)AmyloidfibrillisationanddepositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗研究者例数年龄（岁）体重指数（kg/m2)基线HbA1c(%)治疗方式治疗时间（d)半年血糖缓解患者比例（%）1年血糖缓解比例（%）Ilkova135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI14~2144Li（李延兵）138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方22462610.3CSII1468.2ILKOVAH,etal.DiabetesCare,1997;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2004;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2004;27(11):2597–2602.翁建平等.中国糖尿病杂志,2003;11(1):10-15.祝方等.中国糖尿病杂志,2003;11(1):5-9.短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用—改善ß细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程李延兵翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602138例新诊断的2型糖尿病患者12例原发失效,126例完成试验男性78例,女性48例,年龄48.6±11.7岁,BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L,PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰岛素泵治疗2周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗IVGTT测定胰岛B细胞功能李延兵翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602短程CSII对新诊断2型糖尿病患者的作用—改善ß细胞功能和胰岛素抵抗,改善糖尿病的自然病程短程CSII对新诊断T2DM短期效果——控制代谢，改善β细胞功能李延兵翁建平等.中山大学学报（医学科学版）,2004;25:359-363t/分胰岛素(pmol/L)CSII之前CSII之后theRemissionRateafterCSII72.66747.142.30204060801003rd6th12th24th（%）李延兵翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–260282/11361/9132/6811/26短程CSII对新诊断T2DM短期效果——诱导血糖长期缓解翁建平&李延兵等.Lancet2008,371:1753-1760短程不同方式强化血糖控制对新诊断2型糖尿病胰岛ß细胞功能和长期血糖控制的作用——多中心随机对照研究试验流程1yearRemissionrateβcellfunctionRemissionrateβcellfunctionEndpointsβcellfunctionCSIIn=137OHAn=121n=410MDIn=124βcellfunctionβcellfunction1yearRemissionrateβcellfunction研究设计-多中心、随机对照研究血糖控制目标：FBG6.1mmol/L,PBG8.0mmol/L维持2周翁建平&李延兵等.Lancet,2008,371:1753-1760血糖达标率和达标时间差异97.1%5.69.3达标定义为FPG7mmol/L2hPG10mmol/L翁建平&李延兵等.Lancet,2008,371:1753-1760051015202530CSIIMDI口服降糖药治疗前治疗后p0.05%CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA024681012CSIIMDI口服降糖药%p=0.038p=0.011∆PI/IRIPI/IRI翁建平&李延兵等.Lancet,2008,371:1753-1760AIR的维持CSII组保持的更好MDI组次之OHA组较差翁建平&李延兵等.Lancet,2008,371:1753-1760三组缓解率的差异51.1%44.9%26.7%P=0.0012翁建平&李延兵等.Lancet,2008,371:1753-1760结论再次证实在新诊断T2DM中早期强化控制血糖能有效改善β细胞功能，诱导部分病人长期缓解。第一次用头对头试验证实，胰岛素尤其是CSII长期疗效优于OHA。原因可能为：短程胰岛素I强化治疗并不显著增加低血糖发生率，也不显著增加体重。更迅速纠正糖脂毒性更好改善胰岛素分泌质量，促β细胞休整更好地维持AIR可能与胰岛素抗炎、抗氧化、促增殖作用有关早期强化降糖VS晚期强化治疗胰岛素方案选择和更生理化胰岛素制剂的使用早期胰岛素强化降糖治疗的益处内容急性心肌梗死后的血糖控制2型糖尿病治疗路径DiabetesCare2006,29:1963-1972持续生活方式干预目前治疗治疗方案调整2-3月药物调整期单药或联合治疗单一治疗：•单种OHA•基础胰岛素•餐时胰岛素•预混胰岛素联合治疗：•OHA，餐时胰岛素，基础胰岛素，预混胰岛素联合单一或联合治疗继续当前治疗，调整药物使FPG，PPG达标强化生活方式干预药物联合治疗•OHA联合治疗•加用基础或预混胰岛素•胰淀素加餐时胰岛素•GLP-1类似物+SU/双胍/TZD强化生活方式干预加大联合用药及胰岛素用量•FPG升高，加用或增加基础胰岛素•PPG升高，加用或增加餐时胰岛素•两者均升高，使用预混制剂或基础+餐时•可联用OHA、使用胰淀素加餐时胰岛素，或加用Incretin制剂。强化生活方式干预调整胰岛素方案（基础+餐时）•基础+餐时胰岛素•预混胰岛素•合用其他OHA监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标监测并调整方案使血糖达标略改自EndocrPract.2007;13:260-268.选用合适的胰岛素给药方案CSII基础+餐时MDI一日3次预混类似物一日2次预混胰岛素基础胰岛素胰岛素强化治疗A1c8.5%A1c9.0%强化降糖的疑虑血糖良好控制低血糖依从性不佳体重增加疗效的争议胰岛素及其类似物的药代动力学起效时间（min）达峰时间（h）持续时间（h）短效胰岛素常规人胰岛素30-602-46-8速效胰岛素类似物15-300.5-1.53-5中长效胰岛素NPH60-1806-1216-24长效类似物60-120--Upto24预混胰岛素预混人胰岛素30-602-518-24预混类似物10-301-418-24使用胰岛素类似物是将来的趋势。选用合适的胰岛素制剂HbA1c指标终点（速效vs常规）早餐后血糖（mmol/L）-0.7（-0.4-0.9）晚餐后血糖（mmol/L）-0.6（-0.3-0.8）中餐后血糖Ns严重低血糖（OR）0.61(0.25-1.45)速效胰岛素：更好的血糖控制CochraneDatabaseSystRev2006;(2):CD003287长效胰岛素低血糖事件低于NPH0250.50.2Eliaschewitz2006Fritsche2003Rosenstock2001overallFavorsGlargineFavorsNPH0250.50.2Haak2005Hermansen2006OverallFavorsDetemirFavor