北京协和医院库欣综合征

北京协和医院陆召麟目录•病因和发病机制•诊断方法的进步•治疗方法的选择库欣综合征的病因分类•ACTH依赖性垂体性，即库欣病（60-70%）异位ACTH综合征（10-20%）异位CRH综合征（罕见）•ACTH非依赖性肾上腺皮质腺瘤（10-20%）肾上腺皮质腺癌（2-3%）大结节增生（2-3%）多发小结节增生-家族性肾上腺发育不良（罕见）垂体性库欣综合征（库欣病）是多种因素引起的•垂体ACTH腺瘤具有一定的自主性•NELSON综合征的垂体瘤有其特点•垂体ACTH细胞癌•垂体ACTH细胞增生（弥漫；结节性；增生基础上形成腺瘤）异位ACTH综合征•多数来源于APUD细胞•肿瘤细胞中POMC基因由不表达变得表达•POMC基因在异位肿瘤中的表达不同于垂体ACTH细胞，导致高比例无生物活性的大分子POMC肽进入血循环•异位ACTH分泌瘤分显性（OVERT)和隐性(OCCULT)两类引起异位ACTH综合征的肿瘤肿瘤分类％肺癌（尤其是小细胞性肺癌）50来自前肠的内分泌肿瘤36－胸腺类癌11－胰岛细胞瘤及胰腺类癌11－甲状腺髓样癌5－支气管类癌5－其他4嗜铬细胞瘤，神经母细胞瘤，神经节及节旁瘤4性腺肿瘤，前列腺及子宫肿瘤4未确定部位6双侧肾上腺皮质大结节增生•自90年代初以后已认为是库欣综合征的独立病因•双侧肾上腺分叶状增生，重量自28克至176克不等•行为和肾上腺腺瘤相似•病因尚不清楚，有人报告细胞膜尚有Vasopressin受体；有人报告血F分泌与进食有关；进食刺激胃抑多肽（GIP)分泌，后者刺激F分泌；有家族病例报告。库欣综合征的诊断定性诊断方法临床表现实验室检查•血F昼夜节律消失•24小时尿UFC或17-OHCS↑•小剂量地塞米松抑制试验不被抑制•胰岛素低血糖试验：血F↑50%库欣综合征的诊断需鉴别的疾病•单纯性肥胖•代谢综合征•PCOS•外源性类固醇引起的类库欣•忧郁症库欣综合征的临床表现症状或体征频率（％）症状或体征频率（％）向心性肥胖多血质糖耐量受损无力及近端肌病高血压心理改变瘀斑女子多毛月经稀发或闭经阳萎痤疮79-9750-9439-9029-9074-8731-8623-8464-8155-8055-8026-80紫纹水肿背疼、病理性骨折多饮、多尿肾结石色素沉着头痛突眼皮肤癣腹痛51-7128-6040-5025-4415-194-160-470-330-300-21血皮质醇(F)测定的诊断价值8Am血F:诊断价值不大Eddy等：25％库欣综合征患者：正常47％单纯肥胖者：高于正常协和医院：49％（74/150)库欣综合征患者：正常0Am血F:正常值5µg/dl如≥5µg/dl，有助于诊断本院资料97.8％（131/134)库欣综合症患者符合。24小时尿游离皮质醇（UFC)测定的诊断价值库欣病肾上腺瘤肾上腺癌异位ACTH综合征合计北京协和医院97.6%93.1%100%87.5%94.3%(122/125)(22/29)(5/5)(7/8）MayoClinic98.80%100%100%100%98.20%（162/164）（17/17）（14/14）（22/22）地塞米松抑制试验方法服药第二日服药次日方法24hUFC血F小剂量2天法0.5mg,q6h×820mg过夜法1.0mg(1.5mg),0Am4µg/dl大剂量2天法2mg,q6h×8对照日的50％过夜法8.0mg,0Am服药前50％两种小剂量地塞米松抑制试验符合率比较（北京协和医院资料）两法都符合过夜法符合2无法符合两法都不符合库欣病（n＝42）33351肾上腺腺瘤(n=10)91异位ACTH综合征(n=4)4n=564645182.1%7.1%8.9%1.8%过夜法符合率89.2%；2无法符合率91.0%；两法都做符合率98.2%。库欣综合征的病因鉴别1、临床表现差别不大2、大剂量地塞米松抑制试验3、血ACTH测定4、CRH兴奋试验5、双侧岩下静脉插管取血ACTH，加CRH兴奋试验（双海绵岩窦；双颈内静脉插管）6、影像检查20例异位ACTH综合征的临床表现（协和医院）临床表现阳性比例％向心性肥胖18/2090.0%多血质18/2090.0%下肢浮肿18/2090.0%低血钾碱中毒17/2085.0%高血压16/2080.0%骨质疏松13/1681.3%肌萎缩15/2075.0%DM/IGT13/1872.2%色素沉着13/1872.2%紫纹11/1861.1%女性多毛6/875.0%月经紊乱5/862.5%大剂量地塞米松抑制试验病因结果肾上腺肿瘤大结节增生垂体性异位ACTH综合征不被抑制不被抑制80％被抑制，20%不被抑制大多数不被抑制，少数被抑制（如支气管类癌）大剂量地塞米松抑制试验的符合率两法都符合2天法符合过夜法符合两法都不符合库欣病（n＝15）11（73.2%)1(6.7%)2(13.3%)1(6.7%)肾上腺腺瘤(n=9)9(100%)---异位ACTH综合征(n=2)2(100%)---血ACTH测定对病因鉴别的意义病因血ACTH水平ACTH非依赖性肾上腺肿瘤大结节增生ACTH依赖性垂体性异位ACTH综合征隐性肿瘤显性肿瘤10pg/ml10pg/ml10~300pg/ml46~300pg/ml300~1000pg/mlCRH兴奋试验病因结果垂体性库欣异位ACTH综合征ACTH和F呈高反应（∆ACTH≥50%,∆F≥30%)ACTH和F升高不明显（∆ACTH50%,∆F30%)岩下静脉插管取血试验（IPSS)意义：1，鉴别库欣综合征是垂体性还是异位ACTH综合征；2，若是垂体性，ACTH瘤在左侧还是右侧方法：1，经股静脉插入导管直至双肾岩下静脉相同位置，2，经导管同时取双侧血测ACTH，（IPS），同时抽取外周静脉血测ACTH(P)，（不同时间）3，静脉注射CRH100µg，重复步骤2判断1，IPS:P≥2:1支持垂体性2:1支持异位ACTH综合征2，注射CRH后，1,IPS:P≥3:1支持垂体性3:1支持异位ACTH综合征3，双侧IPS比较：≥2:1或≥3:1（CRH后）,高的一侧提示有垂体ACTH瘤库欣综合征的影像检查•肾上腺：CT、B超、MRI、131I-胆固醇显象•垂体：MRI、MRI动态强化、CT•胸部：平片、CT•腹部脏器：CT、B超、MRI•111In-奥曲肽显象•骨骼系统：平片、核素显象亚临床(subclinical)/前临床(preclinical)/寂静型(silent)库欣综合征•肾上腺意外瘤很常见。（占腹部CT检查总病例数的0.4~4.4%)•肾上腺意外瘤中2％～15％具有自主分泌F的功能；•临床上无典型库欣综合征，但可能有肥胖和/或高血压和/或糖尿病；•UFC一般正常，血F昼夜节律可能不正常，过夜小剂量（1mg）DXM可能不被抑制。•手术切除肾上腺腺瘤后可能出现一过性肾上腺皮质功能低下。•如不治疗，有些会发展为典型的库欣综合征。库欣病的治疗选择经蝶窦垂体手术80％近期治愈10％－30％复发30％－50％未治愈垂体放射治疗40％治愈（其中85％为18岁以下青年人60％未治愈（但可避免出现Nelson综合征)米托坦80％治愈20％未治愈接下页库欣病的治疗选择（续）肾上腺酶抑制剂双侧肾上腺全切术症状缓解治愈接上页库欣综合征的药物治疗药名作用机制剂量用法副作用米托坦（mitolane,o.p-DDD)抑制皮质醇多种合成酶，损伤肾上腺皮质细胞6-10g/d分次口服X6-9mo胃肠道反应、头晕、头痛、皮疹氨鲁米特（氨基导眠能)(aminoglutethamide)抑制皮质醇多种合成酶0.75-1.0g/d分次口服轻度头痛、头晕、嗜睡、皮疹酮康唑（ketoconazole)抑制皮质醇多种合成酶0.2-1.0g/d从小剂量开始，分次口服恶心、发热、肝功能受损，个别人肝昏迷美替拉酮（metyrapone)11β羟化酶抑制剂1.0g/d分次口服轻度头晕、头痛赛庚啶(cyproheptadine)血清素拮抗剂，作用于下丘脑24mg/d分次服，持续三个月以上食欲增加、发胖、嗜睡库欣病的放射治疗•方法：60Co，直线加速器，γ刀、直线加速质子刀•剂量：总剂量42～45Gy(4200-4500rad)每次剂量1.8-2.0Gy(180-200rad)•对成人一般为第二选择，对儿童可作为首选，适应症宽，妊娠也可用，儿童治愈率约80％，成人治愈率15％－65％，25％－30改善。•达到最大效果的时间：12－18个月，作用可持续若干年。•副作用小，出现垂体前叶功能低下的副作用在5％以下。•γ刀的经验还不多20多例单次100Gy(10,000rad)，追随1－4年，治愈率约70％。垂体放疗放疗方法疗程（天）1－2年治愈率2－5年治愈率5－10年治愈率常规方法30－－52常规方法＋op’DDD30818181Protonbeam1507085伽马刀1417676异位ACTH综合征的治疗•明确诊断，找到肿瘤是关键；•手术切除是首选；尽量切除原发肿瘤，积极切除转移肿瘤，在找不到原发灶时切除双侧肾上腺。•辅以：放射治疗化疗药物肾上腺腺瘤的治疗•手术摘除腺瘤•手术后6－10个月需糖皮质激素（强的松）替代治疗肾上腺皮质癌的治疗•不作任何治疗，平均存活期仅3个月（平均数），经过治疗，存活期可延长至14.5个月至3年（均数）•治疗方法：－尽可能手术切除原发肿瘤－大剂量米托坦（10～20g/d)，从小剂量开始。文献报告有存活15.5年－化疗＋米托坦，疗效未明显改善。－放疗：一般效果不好，个别病例报告有效。