天然药物化学-甾体及其苷类8

卫生部规划教材——天然药物化学（第5版）STEROIDESANDGLUCOSIDESSectionOneIntroduction天然广泛存在的一类化学成分，种类很多，包括动植物甾醇（也称固醇）、胆酸、维生素D、动物激素、肾上腺皮质激素、植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等。虽然这些成分来源不同、生理活性不同，但它们的化学结构中都具有甾体母核----环戊烷骈多氢菲。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。ABCD10135891714一、甾体的定义又名类固醇化合物（steroids），因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”，“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“〈〈〈”。C-10、C-13上各有一个甲基，称为角甲基。C-17位有侧链。1928-1960年，动物激素的发现和工业生产。1960-80年代末，避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。二、研究进展1903-1932年，甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。ABCD101358917143三、基本结构和分类在甾体母核上，大都存在C-3羟基，可和糖结合成苷。而C-17侧链有显著差别，根据C-17侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。分类C17侧链A/BB/CC/DC21甾类羟甲基衍生物反反顺强心苷类不饱和内酯环顺、反反反甾体皂苷类含氧螺杂环顺、反反反植物甾醇脂肪烃顺、反反反昆虫变态激素脂肪烃顺反反胆酸类戊酸顺反反四、立体化学甾体母核有七个手性碳原子，C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14、C-17,故理论上应有27=128种光学异构体，但由于稠环的存在及其引起的空间阻碍，实际上可能存在的异构体大大减少，一般只以稳定的构型存在。ABCD101358917143ABCD101358917143HHHH1.母核的构型：•甾体化合物的四个环之间，每两个环以碳碳单键稠和时，可以是顺式的，也可以是反式的。•A/B环有顺式(5-βH)或反式(5-αH)稠和。•B/C环是反式稠和（8-βH/9-αH)。•C/D环有顺式(14-βH)或反式稠和(14-αH)。HHHCH3CH3CH3CH3CH3H（1）正系：A/B环为顺式，B/C反式，C/D反式，C5-H及C10-CH3处于环平面同一边，以粪甾烷（coprostane）为代表。510HHHCH3CH3CH3CH3CH3H（2）别系或异系：A/B为反式，B/C反式，C/D反式。C5-H及C10-CH3不处于环平面同一边，以胆甾烷（cholestane）为代表。105•许多甾体化合物，于C5处形成双键，故区分A/B环稠和时构型的因素不存在，故无正系、别系的区别。HHHCH3CH3CH3CH3CH3H52.取代基的构型：•天然甾类成分C10、C13、C17侧链大多为β-构型，以实线表示。由于C3上有羟基，故取代基的构型实质上是指C3羟基的空间排列，有两种类型的异构体：C3-OH,C10-CH3顺式:β型（实线表示）C3-OH,C10-CH3反式:α型或epi(表)型（虚线表示）HHHCH3CH3CH3CH3CH3H五、甾类成分的颜色反应甾类成分在无水条件下，用酸处理，能产生各种颜色反应，用这些反应来初步鉴别该类成分或供比色分析(1-4常用)。（与三萜化合物类似）1.Liebermann-burchard反应样品溶于冰醋酸，加浓硫酸-醋酐(1:20)，产生红紫蓝绿污绿等颜色变化，最后褪色。2.Salkowski反应样品溶于氯仿，沿管壁滴加浓硫酸，氯仿层显血红色或青色，硫酸层显绿色荧光。3.三氯化锑或五氯化锑反应将样品醇溶液点于滤纸上，喷以20%三氯化锑（或五氯化锑）氯仿溶液（不应含乙醇和水）干燥后，60-70℃加热，显黄色、灰蓝色、灰紫色斑点。4.Rosenheim反应：A.样品25%三氯醋酸乙醇液红色、紫色分子中有共轭双烯结构或经三氯醋酸作用，生成物具共轭双烯结构。B.25%三氯醋酸乙醇液---3%氯胺T水液（4：1）样品荧光反应毛地黄强心苷类的区别毛地黄毒苷类：黄色羟基毛地黄毒苷类：兰色异羟基毛地黄毒苷类：灰黄色6.Lifschutz反应：样品冰醋酸液过氧苯甲酸结晶（C6H5COO2H）△H2SO4呈色7.Tortellijaffe反应：样品冰醋酸液2%溴-氯仿液界面呈绿色5.Tschugaev反应：样品冰醋酸液氯化锌+乙酰氯淡红或紫红△胆甾醇（cholesterol）三氯化锑反应黄—红色2，4-胆甾二烯3，5-胆甾二烯其反应机理较复杂，无色的甾体化合物在无水条件下和浓酸作用，首先是C-3含氧小基团的质子化而形成烊盐（此时加水稀释可回收甾醇），进一步则脱水形成共轭双键，然后产生双键移位或双分子聚合或氧化等过程，生成有色物，故有色物多为复杂混合物。例：SectionTwoSteroides一、C21甾体化合物（一）定义C21甾(C21-steroides）是一类含有21个碳原子的甾体衍生物，由植物中分离出的C21甾类都是以孕甾烷（pregnane）或其异构体为基本骨架。是目前广泛应用于临床的一类重要药物，具有抗炎、抗肿瘤、抗生育等方面生物活性。CH2CH3HHOCOCH3COCH35-孕甾烷孕甾烯醇酮黄体酮O1．C21甾苷类大都与皂苷、强心苷共存于中药中如洋地黄叶和种子中，含有强心苷、皂苷及C21甾苷（称为洋地黄醇苷或洋地黄醇苷类）。其无强心作用，水解可生成糖及苷元。杠柳的根皮及树皮称北五加皮，其中含多种甾苷，除强心苷--杠柳苷外，还含C21甾苷。2．有些植物，不含强心苷，而含C21甾苷，多存在于萝摩科。如从牛皮消中得到的牛皮消苷元、本波苷元、林里奥酮等均属C21甾苷。（三）结构特点A/B反；B/C反；C/D顺。C5、C6位大多有双键；C20位可能有羰基；C17位上的侧链多为a构型。C3、C8、C12、C14、C17、C20等位置可能有β–OH；C21位可能有a–OH。C11、C12羟基可能和醋酸、苯甲酸、桂皮酸等结合成酯。C3–OH有时和糖缩合成苷类存在。ABCD101358917143ⅠⅡ3101317HOR1R2R3R4CCH3812R5128CH3CR1HO1713103R2R3HR4OHH（四）结构类型3101317CCH38OOHOOHOOCH3CH3OHHOOⅢ（五）理化性质1．大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存在酯键）;可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于水；C21甾苷类水溶性增大。界面及醋酸层颜色变化（蓝、蓝绿色）苷元不同而不同2．具甾体化合物的颜色反应。由于C21甾苷类分子中2-去氧糖的存在，故存在Keller—kiliani颜色反应（强心苷类颜色反应）C21甾苷类溶于含少量Fe3+(FeCl3或Fe2(SO4)3)的冰醋酸，沿管壁滴加浓H2SO4二、海洋甾体化合物见P316SectionThreeCardiacGlycosides一、定义强心苷（cardiacglycosides）是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。•目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。•但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。•其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。•1785年，W.Withering使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。•较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。•动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍(chanchu)中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。二、生物合成以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成涉及到大约20种酶的作用，如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。毛地黄中的强心苷元的形成过程：HO-C6HOOOOOHOCH2OHHOOHCH2OH+C3HOOHOOHHOOOHO-C3强心苷生物合成途径：三、化学结构和分类（一）苷元部分1.基本结构强心苷是由强心苷元（cardiacaglycone）与糖（sugar）二部分构成。（1）苷元母核苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式----洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式----乌沙苷元(uzarigenin)。•C11,C12和C19位可能连羰基；•C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。（2）取代基•苷元母核上的C3,C14位上都有羟基：C3位-OH多为β-型---洋地黄毒苷元，少数为α-型(命名时冠以“表”字)——3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是β-型(C/D环顺式)。•C10，C13，C17位有侧链，C10，C13多为β-CH3。•C17位侧链为不饱和内酯环。OOCH3CH3ROOH1417101315这两类大都是β-构型，个别为α-构型，α-型无强心作用。2.结构类型根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为：•甲型：C17位侧链为五元环的△-内酯•乙型：C17位侧链为六元环的△,-δ内酯OOOHHHOROOOHHO3514甲型毛地黄毒苷元H202223213¦Â,14¦-二羟基-5Â-强心甾-20(22)-烯甲型强心苷元：C17位上连五元不饱和内酯环，即△αβ-γ-内酯----强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。OOHHHOROrOOHHOOr乙型海葱苷元20212223243¦Â,14¦-二羟基海葱甾4,20,22-三烯乙型强心苷元C17位上连六元不饱和内酯环，即△αβ，γδ----双烯-δ-内酯，分为海葱甾二烯和蟾蜍甾二烯。以海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。（1）6-去氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。（2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。（二）糖部分构成强心苷的糖又20多种，根据C2位上有无-OH分为α-OH糖及α-去氧糖两类。后者主要见于强心苷。1.-羟基糖除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有：转57OOOH,OHH,OHH,OHHOOHCH3OHHOHOCH3CH3OCH3D-洋地黄毒糖L-夹竹桃糖D-加拿大麻糖2.-去氧糖（1）2,6-二去氧糖如：D-洋地黄毒糖等。（2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、D-加拿大麻糖等。（三）构成强心苷的糖对强心作用的影响构成强心苷的糖数目和种类不同，对强心苷活性影响不同。P334甲型强心苷元及其苷的毒性(活性)规律一般为：苷元单糖苷二糖苷三糖苷单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2,6-去氧糖苷乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为：苷元单糖苷二糖苷乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元（四）糖和苷元的连接方式强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：Ⅰ型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅡ型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)YⅢ型：苷元-（D-葡萄糖）Y一般初生苷其末端多为葡萄糖。OOOH（D-洋地黄毒糖）3O洋地黄毒苷甲型强心苷HR1R2狄高辛(digitoxin)(digoxin)R1R2HOHOHH（五）结构举例OHOHC绿海葱苷OO乙型强心苷glc(scilliglaucoside)四、强心苷的理化性质（一）理化性质1.性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末中性物质有旋光性C17侧链为-构型的味苦