细胞能量代谢与疾病

细胞能量代谢障碍与老化性疾病南京鼓楼医院干部保健中心苏爱梅2011年ADAOutstanding奖得主Matthias.H.Tschop博士：ABesttreatmentstrategyturnedtonature’stoolkit.最好的治疗仍需追本数源，转向自然。利用自身的信号沟通我们的内脏与大脑其不良反应比利用外源型物质治疗少得多。在进化过程中，保持体脂和保持强烈的饥饿感已成为物种生存至关重要的部分。正常的细胞能量代谢三大营养物质的代谢无氧酵解有氧氧化的三羧循环细胞呼吸链线粒体功能自由基衰老、疾病的机理营养药物：真正的预防措施营养补充的危险性与安全性一、三大物质能量代谢的途径二、糖无氧酵解总结:葡萄糖C6H12O6+2Pi+2ADP+2NAD+→2丙酮酸+2ATP+2NADH+2H++2H2O。丙酮酸+NADH+H+---乳酸脱氢酶---乳酸（2C3H6O3）+NAD+丙酮酸---丙酮酸脱羧酶--乙醛乙醛+NADH+H+---乙醇脱氢酶---乙醇+NAD+丙酮酸1、丙酮酸+CoASH+NAD+---丙酮酸脱氢酶复合体---乙酰CoA+CO2+NADH+H+三种酶：丙酮酸脱氢酶、二氢硫辛酰转乙酰基酶和二氢硫辛酸脱氢酶，6个辅助因子：CoANAD+，TPP，硫辛酸和FAD，Mg++。还可经乙酰CoA进入TCA，经糖的异生转化为Ala。三、柠檬酸Krebs循环（三羧酸循环）-TCA三羧酸循环-生理意义1、三羧酸循环是机体获取能量的主要方式。1个分子葡萄糖经无氧酵解仅净生成2个分子ATP，而有氧氧化可净生成32个ATP.2、三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路。三羧酸循环的起始物乙酰-CoA，不但是糖氧化分解产物，它也可来自脂肪的甘油、脂肪酸和来自蛋白质的某些氨基酸代谢.估计人体内2/3的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。3、三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构。因糖和甘油在体内代谢可生成α-酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成α-酮戊二酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油.柠檬酸循环的发现：Krebes参加了此项工作，并因此获诺贝尔奖四、细胞呼吸链在三羧酸循环中，乙酰CoA氧化释放的大部分能量都储存在辅酶NADH和FADH2分子中。细胞利用线粒体内膜中一系列的电子载体:黄素蛋白、细胞色素、铁硫蛋白和辅酶Q(简称复合物I、II、III、和IV)-呼吸链，伴随着逐步电子传递，将NADH或FADH2进行氧化，逐步收集释放的自由能最后用于ATP的合成，将能量储存在ATP的高能磷酸键,为细胞活动提供能量-氧化磷酸化过程。五、线粒体有氧呼吸的主要场所，是细胞的动力工厂，生产能量ATP的地方，线粒体外膜的标记酶为单胺氧化酶，内膜为细胞色素氧化酶和ATP酶、存在的电子传递键，膜间隙为腺苷酸激酶、反应底物以及辅助因子等线粒体基质的为苹果酸脱氢酶脂类、蛋白质、核糖体、RNA及DNA•在细胞代谢中起着重要作用•也是电子转移的场所。•又是自由基生成的主要来源•又是首要的攻击目标五、线粒体结构及功能示意图线粒体的形态结构五、线粒体功能测定1、乳酸盐与丙酮酸盐比值显著升高2、线粒体NADH:O2氧化还原酶活性，NADH：O2氧化还原酶活性降低反映呼吸链的总活性3、柠檬酸合酶活性降低，最低4、肌酸激酶。(1)在电刺激引起C2C12细胞产生氧化应激，导致细胞线粒体功能的下降中，内源性的ROS会激活NF-κB信号转导通路，且通过IKK-α的磷酸化这一经典的通路来表达。(2)在电刺激强度一定时，NF-κB的活性对电刺激的应答有一定的时相性。(3)NF-κB的表达可能上调了C2C12细胞线粒体内MnSOD的表达，同时，MnSOD又反过来进一步活化了NF-κB通路，形成正向循环，在一定程度上实现了细胞的自我保护。六、自由基的生成非脂性自由基：氧诱发的自由基称为反应性氧自由基ROS-(O2-/H2O2/OH·）脂性自由基：氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物-烷自由基（L-）、烷氧基（LO-）、烷过氧基（LOO-）超氧化物自由基SuperoxideRadical过氧化氢自由基HydrogenPeroxide羟自由基HydroxylRadical+e-+e-+e-+e-O2O2-.H2O2OHH2O2H+H-,H2OH-六、自由基产生的原因过量的运动可明显增加自由基的数量。库珀医生在看过几名勤奋的运动员过早的死于心脏病、中风和癌症之后非常关心这一问题。空气污染空气污染（臭氧、二氧化碳、二氧化硫和多种碳氢化合物）是导致我们肺部和体内氧化压力的主要原因之一。是哮喘、慢性支气管炎、心脏病，甚至是癌症的致病原因之一。吸烟与日益增多的哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺癌和心血管疾病紧密相连。烟雾对我们身体造成的氧化压力。多种毒素使肺部和身体各部分的自由基数量增加。二手烟中的人们患哮喘、肺气肿、心脏病，甚至肺癌的可能性显著增加。食物和水源污染甚至连我们的食谱也是不健全的。我们的食物明显地缺乏足够的营养阳光紫外线辐射皮肤中的自由基。这些自由基已被证明能够破坏皮肤细胞的DNA，从而导致皮肤癌。快节奏高压力的生活习惯叠加在一起对我们身体施加着压力。。药物和放射很多药物都能增加体内的氧化压力。化疗和放射疗法的基本原理就是对癌症细胞产生的氧化压力以杀死癌细胞。也会间接地破坏正常细胞。七、衰老的理论结构损伤理论—热量限制理论、自由基理论、分子交联理论（AGES）、废物累积理论、磨损理论、错误再造理论、错误修复理论、线粒体损伤理论、免疫抑制理论、程式化退化理论---基因决定理论、Hayflick理论120岁、端粒理论（50次120岁）、长寿基因理论(5-10个基因)热量限制不够--自由基毒素、废物累积-累积性氧化损伤--错误修复、错误再造--线粒体损伤—基因受损--长寿老人抗氧化能力强。七、氧化导致衰老、疾病的机理糖尿病患者氧化应激增加氧化应激增强：氧化应激标记物增加•脂质过氧化：F2-异前列烷↑•DNA碱基氧化损伤：8-OHdG（8-羟基脱氧鸟苷）↑•蛋白子损伤：硝基酪氨酸↑抗氧化剂水平下降•VitE↓，VitC↓，还原型GSH↓MonnierJAMA.2006;295:1681-1687细胞内氧化应激的结局过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病三者之间的互动加重损害七、氧化导致衰老、疾病的机理AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过剩运动缺乏葡萄糖FFA细胞内超负荷内皮细胞内皮功能障碍β细胞胰岛素分泌功能受损肌肉脂肪细胞胰岛素抵抗心血管疾病代谢综合征IGT(餐后高血糖)糖尿病(长期高血糖)AntonioCeriello,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:816-823.七、氧化导致衰老、疾病的机理----氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”遗传易感性氧化应激统一机制学说：高血糖通过氧化应激激活4条代谢旁路引起糖尿病并发症Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625MichaelBrownlee七、氧化导致衰老、疾病的机理氧化应激是糖尿病并发症的统一机制血糖↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑组织损伤(神经元损害)↑氧化应激CerielloandMotzArteriosclerThrombVascBiol.May2004七、氧化应激是糖尿病并发症的共同土壤—2004年七、氧化应激与糖尿病微血管并发症—2006年DrugsoftheFuture.2006;31:503-511↑PKCβ血管内皮细胞生长因子↓内皮型NO合酶↑内皮素-1↑血管紧张素II↑转化生长因子β↑胶原↑纤维粘连蛋白↑NADPH↑ROS↑Na+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘视网膜病变，黄斑水肿肾病周围神经病变失明肾功能衰竭溃疡/截肢高血糖氧化应激DF-SX0201P#1氧化应激SODVitCGSHVitE超氧化物抗氧化剂氧化应激ALA自由基ROSOH·H2O2NO·八、营养药物：真正的预防措施抗氧化物质抗氧化物质指的是任何能够为自由基释放出一个电子，使其电子能够配对从而中和作用的物质。酶类：超氧化物歧化酶（H-）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶(H2O2)。身体产生三种天然抗氧化酶防御系统非酶性部分：VitA、VitC、VitE、GSH、辅酶Q、硫辛酸、类胡萝卜素、生物类黄酮类、硒、镁、铜、锌等微量元素。（需外界饮食补充）抗氧化物质协同作战，各负其职。维E是溶脂性的作用于细胞膜的自由基（LPO）、维C是水溶性的，对付细胞外液、血液和血浆中的自由基。与谷胱甘肽协同工作。VE、VC与硒共同增加胡萝卜素的功效。辅酶Q10在线粒体作用，恢复VE活性。硫辛酸可以消灭细胞内外的自由基,使VC和GSH再生。需要充足的抗氧化矿物质，例如铜、锌、锰和硒来完成抗自由基的职责.否则氧化压力仍会发生。还需要一些辅助因子来与酶联合产生化学反应。主要是指B族辅助因子（叶酸、维生素B1、B2、B6和B12）。八、营养药物：真正的预防措施抗氧化物质-谷胱甘肽（古拉丁）细胞内谷胱甘肽严重消耗导致编程性细胞死亡。谷胱甘肽过氧化物酶除去H2O2，保护线粒体内外不受自由基攻击。再生其它抗氧化剂：VA、VE、类胡萝卜素组成抗氧化剂供应站：谷胱甘肽可保存VC，VC也可储存谷胱甘肽。最佳的解毒剂：肝脏中结合毒素排毒。许多肝病、COPD、IPF、多发性硬化症、AD、PD等体内谷胱甘肽过氧化物酶降低，硒可增加其活性。S-腺苷蛋氨酸增加谷胱甘肽，N乙酰半胱氨酸600mg/日八、营养药物：真正的预防措施高半胱氨酸与B族维生素20世纪60年代末70年代初的几期医学杂志上公开凯尔默-迈考利（KilmerMcCully）医生的研究的高半胱氨酸理论。1990年，哈佛公共卫生学院梅尔-斯坦佛医生,调查的一万五千名内科医生血液中的高半胱氨酸水平发现:轻微的偏高也会直接增加患上心脏疾病的可能性（三倍）。这是显示出高半胱氨酸可能是心脏疾病的一个独立发病原因的第一次大型研究。1995年2月，雅各布-塞尔赫伯医生也在《新英格兰医学杂志》上发表文章指出高水平的高半胱氨酸可以直接增加颈动脉狭窄的发病率。还指出多数高半胱氨酸水平较高的患者体内往往缺少叶酸、维生素B12和B6。今天，医学证据已经无可辩驳地表明：高半胱氨酸可以协助导致冠心病、中风和周边血管疾病。高半胱氨酸是强氧化剂，VB6使其转化为半胱氨酸和牛磺酸，叶酸使其转变为蛋氨酸，VB12是活化叶酸循环代谢的辅酶。老年痴呆抑郁与缺乏VB12有关。补充叶酸必需血中有足够的VB6、VB12，才能更好降低血中高半胱氨酸。（三因素）叶酸800微克+VB66mg+VB1218微克+其他维生素微量元素脑血管病死亡减低37%（AMJEPIDEMLIL.1996;143:658）/叶酸2.5mg+VB650mg+VB121mg卒中风险降低25%（stroke.2009;40:1375-72）HOPE-2研究5000例5年降低CVD死亡-75%H型高血压--正在研究CSPPT营养学建议:叶酸400-800微克+VB650-100mg+VB120.3-1mg八、营养药物：真正的预防措施辅酶Q10研究历史1、1957年Crane博士在牛心脏中找到辅酶Q102、1958年，默克公司成功绘制出首张辅酶Q10的化学分子结构图。3、1960’S中期，在日本首次使用辅酶Q7治疗充血性心力衰竭。4、1970’S，研究人员对