细胞自噬

细胞自噬——从2016年诺贝尔生理学或医学奖谈起2016年诺贝尔生理学或医学奖被授予给大隅良典（YoshinoriOhsumi）因为他“在细胞自噬机制方面的发现”•什么是自噬？•自噬现象是怎样形成的？•自噬有什么用处？简单解释拆东墙补西墙什么是细胞自噬？•自噬（autophagy）一词来自希腊单词auto-，意思是“自己的”，以及phagein，意思是“吃”。所以，细胞自噬的意思就是“吃掉自己”。•这一概念最早提出于20世纪60年代，当时研究者们首次观察到，细胞会把胞内成分包裹在膜中形成囊状结构，并运输到一个负责回收利用的小隔间（名叫“溶酶体”）里，从而降解这些成分。研究这种现象困难重重，人们对其一直所知甚少，直到20世纪90年代早期，大隅良典做了一系列精妙的实验。在实验中，他利用面包酵母定位了细胞自噬的关键基因。之后，他进一步阐释了酵母细胞自噬背后的机理，并证明人类细胞也遵循类似的巧妙机制。降解：所有活细胞的核心功能之一溶酶体20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”（这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（ChristiandeDuve）在1974年因为溶酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。溶酶体克里斯汀·德·迪夫，1974年因发现溶酶体获得诺贝尔生理学或医学奖。他也是“自噬”这个词的命名人。自噬体的发现60年代的新观察表明，在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质，乃至整个的细胞器。因此，细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。进一步的生化和显微分析发现，有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解（如图1）。发现溶酶体的科学家迪夫，创造了自噬（auotophagy）这个词来描述这一过程。这种新的囊泡被命名为自噬体（autophagosomes）。图1：我们的细胞有不同的细胞“小隔间”，承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间，里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡，叫做自噬体。自噬体形成的时候，逐渐吞没细胞内容物，例如受损的蛋白质和细胞器；然后它与溶酶体相融，其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。进一步的研究•在20世纪70年代和80年代，研究人员集中研究阐明用于降解蛋白质的另一个系统，即“蛋白酶体”。在这一研究领域，阿龙·切哈诺沃（AaronCiechanover），阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）和欧文·罗斯（IrwinRose）因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”被授予2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质的效率很高，一个个单个降解蛋白质，但这个机制没有解释细胞是怎么解决更大的蛋白质复合物以及破旧的细胞器的。•自噬过程可以提供这个答案吗？如果可以的话，其中的机制又是什么样的呢？大隅良典的实验他做了什么？•实验•基因•机制酵母与液泡•大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但自从1988年建立了自己的实验室之后，他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过程了。•液泡也是一种细胞器，它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究，因而常被用作人类细胞的模型；寻找那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时，酵母特别有用。液泡怎样看到酵母中的自噬体？大隅面临着一个重大挑战：酵母细胞很小，在显微镜下不容易看清它的内部结构，因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论，如果他能在自噬行为发生的时候阻断液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体将在液泡中累积，从而在显微镜下可见。因此，他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过使细胞饥饿激发自噬。。实验现象实验结果非常惊人！几个小时内，液泡中就充满了细小的、未被降解的囊泡（见图2），这些囊泡就是自噬体。大隅的实验证明酵母细胞中也存在自噬现象，然而更重要的是，他发现了一种方法，能够识别和鉴定涉及这些过程的关键基因。这是一项重大的突破，大隅在1992年发表了实验结果。图2酵母液泡中的自噬体发现自噬基因•方法：大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。（如果突变后的酵母细胞中没有发生自噬体积累，说明发生突变的基因是与自噬过程相关的，那么我们就能找到这些与自噬体形成相关的基因。）•结果：他的策略奏效了！在他发现酵母自噬一年内，大隅良典就鉴定出了第一批对自噬至关重要的基因。图3大隅研究了上千种酵母细胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。自噬形成的机制•在接下来的众多巧妙研究中，他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。结果显示，自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段（图4）。自噬：人体细胞中的重要机制自噬的作用•提供能量和材料•消灭病原体、受损的蛋白质和细胞器•与人体疾病相关人体中的自噬•在识别出酵母自噬的机制之后，依然还有一个关键问题。其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？很快人们发现，我们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬所必需的研究工具。•由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌和病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。图5自噬机制的重要作用自噬与疾病•遭到扰乱的自噬过程与帕金森氏病、2型糖尿病和老年人体内其他疾病都有所关联。自噬基因的突变可以导致遗传病，自噬机制受到的扰乱还与癌症有关。目前人们正在进行紧张的研究以开发药物，能够在各种疾病中影响自噬机制。自噬与癌症•自噬在治疗癌症的方面有很大前景。•一方面，如果细胞的自噬系统出了问题的话，正常细胞可能会转化成癌细胞。如果能够保证正常细胞的自噬，那么可以预防细胞癌变。•另一方面，癌症细胞也会自噬，不断吃掉自己，从而保证自己的“身材”处在正常的、“苗条”的状态，避免免疫系统和其它治疗手段的攻击；在所谓饥饿疗法、切断癌细胞营养的时候，癌细胞可以自己吃自己保证存活，甚至是可以处于休眠状态（看起来好像治好了？），但是一旦条件允许，它就会迅速反弹，导致再次恶化。•如果我们能够抑制癌症细胞的自噬，那么癌细胞就会因为缺营养而死掉。图6癌细胞可以通过自噬维持自身生存，需要抑制它们自噬自噬与神经退行性疾病•神经退行性疾病(Neurodegenerativedisease)是一种大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。比如帕金森、阿尔兹海默病（老年痴呆）。•在治疗神经性退行疾病，自噬机制也可以发挥作用。•自噬出问题之后，神经细胞是最敏感的，会很快地影响、阻碍神经信号的传导，导致神经退行性疾病。帕金森、脊髓硬化导致的肌萎缩、还有阿尔兹海默都是这样。•帕金森病人的脑细胞里有一种突触蛋白，这种蛋白简单来讲就是有害的，而且这种蛋白积聚到一定程度的时候，自噬机制会停摆。所以在一开始，我们就可以触发自噬机制去吃掉它们，防患于未然。图7帕金森病患者脑中会发生α-突触核蛋白的积聚，需要通过促进自噬来清除它们•阿尔兹海默症的话则刚好相反，它需要抑制自噬机制。研究发现阿尔兹海默患者脑细胞的自噬过于活跃，因为它们想要吃掉老年的β-淀粉样蛋白。但是这种蛋白被自噬吃下去并没有什么卵用，不能和溶酶体很好融合，结果就一直堵在细胞里，然后脑细胞就……傻掉了。•所以，抑制了自噬机制之后，能够减缓阿尔兹海默的发展。自噬与肺结核治疗•也有研究人员用自噬机制治疗肺结核。•巨噬细胞，一种特别能吃的免疫细胞，它会把把细菌什么的吃进去，然后通过自噬把细菌或者病毒干掉。但是肺结核（TB）可以抵抗这种自噬。可另一方面，如果把自噬的机制极大地激活，就好像给汽车踩满油门一样，TB也是可以被吃掉的！剑桥大学医学院的一些研究者正在做这个研究，他们发现一些现有的药就能促成这个过程，极大地激活巨噬细胞的自噬过程，比如治疗癫痫的立痛定，就有这个“副作用”。结论•大隅良典对自噬基因的发现，和对自噬分子机制的阐明，把对细胞内容物回收过程的理解带入了一个新的范式。因为他的开拓性工作，人们认识自噬到是细胞生理机能中的一种基本过程，会对人类的健康和疾病产生重要影响。•人们知道自噬机制的存在已经50年，但是它在生理学和医学中的核心重要性只有在大隅良典20世纪90年代开拓性的研究之后才被人们广泛意识到。因为这些重要发现，他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。谢谢