第三章 生物碱(Alkaloids)

第十章生物碱（Alkaloids）•[目的要求]•1.了解生物碱的含义、生源途径、分类、分布和生理活性。•2.掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识方法。•3.熟悉生物碱的结构研究方法。•4.掌握主要生物碱的结构，熟悉主要生物碱的生理活性。•第一节概述•一生物碱的含义及特点•1含义生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。•2特点大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。•二生物碱的分布及存在形式•1分布生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药有关的一些典型的科如毛茛科（黄连、乌头、附子）、罂粟科（罂粟、延胡索）、茄科（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防己、北豆根）、豆科（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的如贝母属。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。•2存在形式在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存在，如酰胺类生物碱；有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在；少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。••三生物碱的生物活性•生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用；阿托品具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；利血平有降血压作用；麻黄碱有止咳平喘作用；奎宁有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。•四生物碱的生物合成•在生物碱的生物合成途径中，氨基酸是其初始物。主要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。•（一）生物碱生物合成的主要化学反应•1环合反应•（1）希夫碱（Schiff）形成反应氨基和羰基加成-脱水形成希夫碱：••••RNHHCHOR'RNCHR'-H2O：+•涉及希夫碱的形成反应的生物碱有：吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹诺里西啶类。•（2）Mannich氨甲基化反应醛、胺和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱：•••曼尼希碱•在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。•（3）酚的氧化偶联反应为次级环化反应。反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化偶联反应生成的。•2碳-氮键的裂解较重要的裂解为Hofmann降解和vonBraun降解。CHOHNC-OHCCHN＋＋：_•举例：蕃荔枝碱经过酚性氧化偶联反应生成阿朴菲型生物碱：•邻-邻位偶合••邻-对位偶合•OHOHNCH3OCH3OCH3OHNCH3OOOCH3OHNOHCH3CH3OCH3OOHNCH3OCH3OOHCH3•第二节生物碱的结构与分类•一鸟氨酸系生物碱•来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里西啶类生物碱。•（一）吡咯烷类生物碱•（二）莨菪烷类生物碱水苏碱•本类生物碱多由莨菪烷环系的C3-醇羟基和有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典型的化合物如莨菪碱（hyoscyamine）。••二、赖氨酸系生物碱•（一）吡啶和蒎啶类结构较简单。生源上关键的前体物是蒎啶亚胺盐类。代表性化合物如胡椒中的胡椒碱（piperine）、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。•。NHNCOOCH3CH3+_OCONCH3CHCH2OH1234567吡啶蒎啶胡椒碱槟榔碱槟榔次碱（二）喹诺里西啶类生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱是由两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦参中的苦参碱(matrine)氧化苦参碱(oxymatrine)等。苦参碱氧化苦参碱NCH3COOHNHNOOONCH3COOCH3NNNONNOO•（三）吲哚里西啶类为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。又分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属植物中。如存在于一叶萩中的一叶萩碱中枢神经系统有兴奋作用。•吲哚里西啶一叶萩碱苯丙胺麻黄碱•三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱•本类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成的一大类数量多（约1000多种）、类型复杂、分布广泛、具有较高药用价值的生物碱类型。•（一）苯丙胺类生物碱较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱(ephedrine)。NNOOHCHCH3NHCH3NH2CHOH•（二）异喹啉类生物碱•1．小檗碱类和原小檗碱类此两类生物碱可以看成为两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中C环氧化程度不同，分为小檗碱类和原小檗碱类，前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱（berberine）；后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素（dl-tetrahydropalmatine）。•原小檗碱小檗碱延胡索乙素•2．苄基异喹啉类为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱。•OMeOMeNMeOMeONNOOOMeOMeOH12345678910111213+-•罂粟碱蝙蝠葛碱•3．双苄基异喹啉类为两个苄基异喹啉通过1~3个醚键相连接的一类生物碱。连接方式较多，故类型也较多。•4．吗啡烷类代表性的化合物有罂粟中的吗啡(morphine)、可待因(codeine)等。•吗啡烷吗啡可待因NMeOMeOMeOOMeNOHOMeOMeOCH3HNMeOMeOCH3HNCH3NOOHCH3NOOHCH3HOCH3O•四、色氨酸系生物碱•本类生物碱也称吲哚类生物碱，是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。•（一）简单吲哚类结构特点为只有吲哚母核，而无其它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝中的靛青苷。•（二）色胺吲哚类此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。•吲哚靛青苷色胺吴茱萸碱NHNHOglcNNH2HNNNOCH3H•（三）单萜吲哚类分子中具有吲哚母核和一个C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平(reserpine)、番木鳖中的士的宁(strychnine)等。•士的宁利血平•五、邻氨基苯甲酸系生物碱•本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布于芸香科植物，如白鲜皮中的白鲜碱。•六、组氨酸系生物碱•主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香科植物毛果芸香中的毛果芸香碱。NNHHHOCOOMeMeOH3COOCOMeOMeOMeHNOOHHHN•七、萜类生物碱•八、甾体类生物碱•本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。•环常绿黄杨碱DNHCH3OHHNHCH3•第三节生物碱的理化性质••一、物理性质•（一）性状•1形态生物碱多数为结晶形固体，•少数为非晶形粉末；个别为液体，•如烟碱(nicotine)、槟榔碱等。•2味生物碱多具苦味。•3颜色生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构，并有助色团，或同时为离子型。•一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成跨环共轭。•4挥发性与升华性少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。NOOH•（二）旋光性生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋光性。•生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去甲乌药碱（higenaenine）仅左旋体具强心作用。•（三）溶解性•1．游离生物碱•（1）亲脂性生物碱大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚、氯仿，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。•（2）亲水性生物碱主要指季铵碱和某些含氮-氧化物的生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。•（3）具特殊官能团的生物碱具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱），这些生物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，但在pH8~9时溶解性最差，易产生沉淀。•2．生物碱盐一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。•二、化学性质•（一）碱性•1．生物碱碱性来源及碱性大小的表示方法•1）碱性来源根据Lewis酸碱电子理论，凡是能给出电子的电子授体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。•生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb表示，也可用其共轭酸的酸式离解常数pKa表示。•B＋H2OBH+＋OH—•碱酸共轭酸共轭碱•目前，生物碱碱性大小统一用pKa表示，pKa越大，碱性越强。N：•2．生物碱碱性大小与分子结构的关系•（1）氮原子的杂化方式生物碱分子中氮原子的孤电子对在有机胺分子中为不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升高而增强，即sp3＞sp2＞sp。•生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是：•季铵碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳杂环＞酰胺≈吡咯。•（2）诱导效应生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到氮原子附近供电基（如烷基）和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。•关于氮杂缩醛结构：具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子化而显强碱性。如氮原子的邻位碳上具α、β双键或α-羟基者，可异构成季铵碱，使碱性增强。如醇胺型小檗碱亦为氮杂缩醛结构，其氮原子上的孤电子对与α-羟基的C-O单键的б电子发生转位，形成季铵型小檗碱：•R4NOHNHR-NH2NNR-CO-NH2NH+-•氮杂缩醛•醇胺型小檗碱季胺型小檗碱•但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头N时，因其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于OH的吸电效应使碱性减小。•（3）诱导-场效应HOHNNCHROHCHHOR+-+：+OOOMeOMeNOHNOOOMeOMeOH+-NN•（4）共轭效应生物碱分子中氮原子的孤电子对与π-电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。•注意：氮原子的孤电子对p电子的轴与共轭体系的π电子轴共平面是产生p-π共轭效应的必要条件。••（5）空间效应氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。•莨菪碱东莨菪碱NNCH3CH3NHCOOCH3CH3NH2NH213NCH3CH3NCH3CH3CH3OCONCH3CHCH2OHOCONCH3OCHCH2OH•（6）氢键效应当生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基，并处于有利于形成稳定的分子内氢键时，氮上的质子不易离去，碱性强。••麻黄碱共轭酸伪麻黄碱共轭酸二者平面结构•（不稳定）（稳定）•对于具体生物碱来说，若影响碱性的因素不止一个，则需综合考虑。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应居主导地位；共轭效应与诱导效应共存，共轭效应居主导地位。••（二）生物碱沉淀反应•1含义生物碱在酸性水或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。这些试剂称为生物碱沉淀试剂。HNHCH3OHHH1H5C6CH32+H1H5C6CH3NCH3HHOH2H+CHOHCHNHCH3CH312•2反应意义和作用•1）用于检查生物碱的有无，在生物碱的定性鉴别时，这些试剂可用于试管定性反应和作为平面色谱的显色剂。•2）另外在生物碱的提取分离中还可指示提取、分离终点。•3）个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱，如雷氏铵盐可用于沉淀分离季铵碱。•3常用的试剂•碘化铋钾（Dragendorff）试剂：其组成为KBiI4，与生物碱