第4 中药药理中药药效学

第四章中药药效学一、研究的意义1.指导临床合理用药√麻黄为辛温解表药，具有发汗功效，是治疗风寒感冒的常用中药＊药理研究：强心、升血压，提示对于伴高血压的风寒感冒患者应禁用或慎用麻黄√黄连清热燥湿、泻火解毒，对胃火炽热、消谷善饥、烦渴多饮的中消证有效＊药理研究：降血糖§１中药药效学概述2.补充临床研究不足临床研究对象是人（1）伦理学限制如大出血等疾病在新药临床试验时不宜设安慰剂对照；人参的动物抗应激作用可高温、真空中观察，而人体则不能开展该类试验（2）检测指标的损伤性限制如治疗脂肪肝的药效观察需取患者的肝进行病理学组织观察（3）患者年龄限制儿童、老人一般不能进行新药临床试验（4）患者的依从性、临床试验的复杂性影响临床研究的准确性和前瞻性中药药效学研究采用：主：整体动物评价次：部分离体研究（１）获得各种研究所需的组织器官标本（２）反复进行观察（３）进行多指标的动态观察和分析性、综合性研究深入了解中药的多种作用，以获得大量在人体无法或较难获得的信息3.促进中药新药开发（1）新药药效筛选中药组方－筛选最优处方不同工艺的提取物－确定最佳工艺不同提取部位或组分群、不同成分－筛选出最佳部位或组分（2）主要药效学研究对处方工艺确定的中药新药样品，开展系统的药效学试验目的：为新药确定适应症或临床试验提供依据为临床试验确定剂量、给药途径、用药次数、应用注意事项等提供参考为老药增加新的适应症提供依据（3）中药作用机制研究阐明其作用途径与原理4.阐明中医药理论功效药理扶正增强免疫、神经、内分泌系统以及物质代谢补气增强免疫、抗疲劳、耐寒热、抗心肌缺血补血促进造血、加快造血干细胞增殖分化滋阴促进唾液分泌、降低甲状腺功能、降血糖补阳促进生殖、抗骨质疏松、改善肾功能健脾促进消化、促进消化酶分泌安神镇静催眠、益智、保护神经细胞、抗抑郁5.建立中药药效学研究新思路、新方法以往：把中药作为天然药物资源进行药效学研究如人参：增强学习记忆、调节中枢调节甲状腺素、增加血浆皮质酮提高心肌收缩力、调节血压增强免疫抗利尿、保护肾脏但存在：有些作用的临床意义不显著故：现有的研究思路与方法还不够明晰，需不断创新和完善，如证侯动物模型的建立、中药特色、优势的阐述等均需要完善和创新二、研究内容1.中药的作用研究----中药药效研究，针对中药功能、主治，用现代方法进行研究主：整体动物评价；辅：部分离体实验整体动物尽可能选择与中医证相关的模型★活血化瘀药丹参：抗血小板聚集、抗凝血、抗血栓、扩张血管、降血压、改善微循环、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗肝损伤2.中药的作用机制研究中药作用机制研究还应考虑中医病因病机，根据中药的传统功效和疾病的现代病理机制开展系统研究活血机制：√增加内源cAMP含量、减少TXA2合成√抑制血小板粘附和聚集、抗血栓形成√抑制Ca2+、促进NO释放、促进血管舒张√增加红细胞变形性、降低全血粘度√改善微循环§２中药药效学的基本特点一、中药作用的多样性中药的成分复杂性决定了其作用的多样性如人参：成分：皂苷、多糖、挥发油、蛋白质、有机酸功效：大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津药理：提高机体的免疫、改善学习记忆、强心、抗休克、促进骨髓造血和核酸及蛋白质合成，并有抗肿瘤、延缓衰老应用：亡阳证（休克）、冠心病、心律失常、贫血、支气管炎二、中药作用的双向性有的中药作用可随机体状态而产生两种相反的药理作用，即中药作用的双向性√桂枝：汗腺分泌亢进时可抑制汗腺分泌，汗腺分泌抑制时又可促进其分泌√人参：人参皂苷Rg类有中枢兴奋作用人参皂苷Rb类则有中枢抑制作用√大黄：大黄素与大黄酸有抑制免疫的作用大黄多糖则有促进免疫作用三、中药作用的复杂性1.量-效不一致性中、低剂量有效，但高剂量无效或高、低剂量有效，但中剂量无效栀子苷：热刺激：中剂量能延长小鼠痛觉反应时间，高、低剂量却无效；醋酸刺激：高、低剂量能减少醋酸引起的小鼠扭体次数，中剂量却无效2.作用与功能不相关性山楂：功效－健脾、消食药理－除促进胃液分泌外，还有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血－－不相关一、药物因素二、机体因素三、环境因素§3影响中药药理作用的因素一、药物因素1、品种中药品种繁多，已达12000余种，常用400余种一药多源：石斛：金钗石斛、鼓槌石斛、流苏石斛黄连：毛茛科植物黄连、三角叶黄连、云南黄连－－基原不同，性状和成分也有差异，必然影响药理作用和临床疗效一种多品：即指某一具体中药，包括栽培品种、野生种以及通过变异或培育形成的优质新品种，它们在遗传学上属同一物种，但在性状等方面已有较大差异，也可能明影响药效2.产地中药之中大部分为植物药，自然生长环境具有一定的地域性。各地的土壤、水质、气候、日照、雨量等自然条件都能影响药用植物生长、开花、结果等一系列生态过程，特别是土壤成分影响最大。同一种植物，由于产地不同，质量就有差异金银花以绿原酸为指标：河南、山东含量：4%-7.59%其它地方含量：3%道地药材－－质量高，疗效好，因而素有盛名如宁夏的枸杞子、江苏的苍术、云南的三七2、采收季节采收：不同植物的根、茎、叶、花、果、种子或全草都有一定的生长和成熟期，其中有效成分含量的高低，将随其不同入药部位和植物不同生长期而异＊《千金要方》云：“早则药势未成，晚则盛势已去”＊《本草蒙筌》指出“采未老枝茎，汁正充溢，摘将开花蕊，气尚包藏。果实收已熟味纯，叶采新生力倍”＊药农的民谚：“当季是药，过季是草”；“三月茵陈四月蒿，五月坎来当柴烧。九月中旬采麻黄，十月山区五味找。知母黄芪全年采，唯独春秋质量高”一般：①根茎类药材:在晚秋地上部分枯萎或春初发芽前收获②叶类:在花前盛叶期或花盛开期采收③花类:宜在花含苞待放期采收④果实:一般在充分成熟后采收如：①人参皂苷以8月后含量最高，故在8-9月采收②诃子以12月采收为宜，此时没食子酸最高为27.8%，鞣质含量最高为56.47%；4、炮制炮制前后，中药的成分质和量会发生变化，药理作用和临床疗效亦随之差异。主要有以下几点：（1）消除或降低药物的毒性和副作用(减毒、去毒)①＊生半夏强大的刺激性，因生半夏中有毒针晶，通过姜制或明矾制后毒针晶被破坏毒针晶－草酸钙、蛋白等组成的具有特殊晶型的复合物，电镜下（×20000）可见针晶表面具倒刺，尖端锋②生首乌泻下，经蒸制后泻下作用逐渐减弱，当蒸到50小时后就失去泻下作用③斑蝥中斑蝥素，加热炮制可使斑蝥素部分升华而含量降低，使其毒性或副作用减弱（2）改变或增加药效延胡索的有效成分为生物碱，水煎液溶出量甚少，醋炒后，延胡索中生物碱与醋酸结合成易溶于水的醋酸盐，故水煎液中溶出的总生物碱含量增加，因此镇痛作用加强（３）保持药效稳定许多中药的有效成分为苷类，同时含有分解苷的酶，如不经炮制处理，苷类在药材中分解酶的作用下将被分解成苷元和糖而失效如：芥子中芥子苷能被药材中共存的芥子酶水解，通过炒制使酶失活，避免芥子苷被水解，保持了药效稳定5.贮藏中药的贮藏保管条件直接影响药材的质量。不同的贮藏时间、温度、湿度往往对药物所含成分有明显的影响＊清热药三棵针，其所含的成分小檗碱，随着贮存时间的延长，其提得率降低。贮存三年在见光、避光两种条件下，小檗碱分别下降54.1％和39.9％6．剂型和制剂工艺＊枳实、青皮的水煎液口服，未见有升压的记载，实验中也未见有此作用但:制成注射剂经静脉注射后，却表现出明显升压的作用*祖师麻注射液经沉淀水提纯法制成的注射剂，黄瑞香注射液是从经蒸馏法制成的注射剂原料：均是黄瑞香的根皮和茎皮效果：祖师麻注射液黄瑞香注射液7.剂量剂量过小，不出现效应；剂量过大，又可能出现中毒症状，所以一个药物的最适剂量常常是经过反复临床实践确定的剂量的大小可影响药理效应，甚至出现功效的变化①人参小剂量对心脏有兴奋作用,剂量加大则呈抑制作用②甘草在复方中用1-2g起调和作用；5-10g有温胃养心功效；30g以上有类似激素样作用8.配伍①相须：两种功用相似的药物配伍应用──相互增加疗效②相使：两种功用不同的药配合应用，能相互促进提高疗效③相畏：是一种药物能抑制另一种药物的毒性或烈性④相杀：是一种药物能减轻或消除另一药物的毒性⑤相恶：一种药物的功效被另一种药物削弱或破坏，或两者功效均降低或丧失⑥相反：两种药物合用后，可产生毒性反应或副作用1)相须、相使通过相加协同，增强疗效。如清热泻火药石膏、知母均能退热，石膏退热快，但弱而短；知母退热缓，但作用强而持久，两者合用，退热作用快、强而持久2)相畏、相杀通过制约，减轻或消除别的药物的毒副作用。如截疟七宝散中，常山有抗疟作用，但有较严重的恶心、呕吐的不良反应，散中伍用槟榔，不影响常山的抗疟作用，却可使呕吐反应减少3～4倍。说明常山通过槟榔的相畏，抑制了呕吐反应3)相恶、相反通过拮抗，使某些药理活性降低、消除，甚至出现毒性或副作用＊黄连、黄柏等与含鞣质的五倍子、地榆等配时，可使水煎液中生物碱含量降低，从而影响疗效＊甘草反芫花，实验证明，芫花与甘草合用，其LD50均比单味药小，说明合用增加了其毒性二、机体因素（一）生理因素1.体质：虚性体质、实性体质和复杂体质老年人体质多虚弱，祛邪攻泻之品不宜多用幼儿稚阳之体不能峻补，故小儿通常不宜用参、茸滋补2.年龄年龄不同，对药物的反应也不同新生儿体液占体重比例较大，水盐代谢率也较成人快，血浆蛋白总量和白蛋白含量均较少，血脑屏障、肝肾功能尚未充分发育，因此易受药物的影响，故新生儿特别是早产儿在用药时特别要注意3.性别妇女由于体重、月经、妊娠、分娩、哺乳期等特点，用药时应注意月经期和妊娠期禁用剧泻药、抗凝血药和药性峻烈的中药，以免月经过多、流产、早产或出血不止。如大戟、麝香等能兴奋子宫，甚则引起痉挛；在妊娠期及授乳期应考虑对胎儿及婴儿发育的影响4.人体差异和种族差异＊由于遗传等影响，机体对中药的反应可出现显著差异，既有药理学上高敏性和耐受性，也有极个别患者对某些中药发生过敏反应。如有口服人参糖浆、静滴生脉液等发生过敏反应＊不同种族人群，对有些药物会产生明显差异，如麻黄碱的扩瞳作用，对白种人很强，对黑种人很弱5.肠道菌群有些中药有效成分被肠道菌群代谢后，产生出具有较强药理活性的代谢产物★番泻苷和芦荟苷都是泻下的前体药物----转变成苷元发挥作用★黄芩中的黄酮苷类成分是“天然前体药物”----黄芩苷转变成黄芩素发挥作用6.代谢酶----微粒体酶和非微粒体酶★葛根素可诱导CYP1A1/1A2、CYP2A1而抑制CYP3A、CYP2E1、CYP2B1酶活性（二）病理因素1.病人本身的病理状态----与机体的机能状态有关*中药黄芩、穿心莲等：对发热病人有退热作用对正常体温无影响*桂枝汤：对高体温动物解热，对低体温可升温*当归：舒张痉挛状态的子宫平滑肌增强弛张状态的子宫平滑肌收缩力2.药物引起的病态同一药物连续使用一段时间后，会出现药效逐渐减弱，需加大剂量才能出现药效（麻黄碱）（三）心理因素★抑郁者的胃排空时间延迟，而焦虑、过度兴奋时胃肠道蠕动加快，排空时间缩短－－对口服药物就会影响其吸收和血浆浓度★乐观的患者可以增加对疾病的抗病能力，可提高中药作用和疗效，有利于疾病的治愈和恢复★使用不含有效药物的安慰剂对许多慢性疾病如神经官能症、高血压、心绞痛等有效率可达30%-70%－－安慰剂作用三、环境因素中医强调服药要顺应四时之序。一日之中因昼夜晨昏的更替对人体气血的运行，脏腑功能活动及疾病变化有影响近年根据生物活动表现的昼夜节律，如体温、肾上腺素、皮质激素等。药物作用或毒性也常呈现此种昼夜节律，如附子、乌头实验表明：*天麻素于不同时辰给予大鼠，发现体内过程呈昼夜变化。20时给药吸收快，见效也快，而8时给药血药达峰时间最迟，药效差*乌头碱毒性午时(12:00)最高(66.7％)，戌时(20:00)最低(13.3％)*参附注射液注射子时(0:00)LD50为9.862g/kg，午时(12:00)为8.308g/kg表明午时毒性最高§3中药药效学研究方法一、借鉴药理学的研究方法１.实验药理学方法(１)整体实验法动物：健康正常的清醒动物或健康麻醉动物实验方式：急性试验和慢性试验*急性试验如一次给药后测量麻醉动物的血压*慢