原料药ICH Q7 GMP 指南 -05

原料药ICHQ7GMP指南-第五部分工艺设备2020/2/232工艺设备设备设计/结构设备维保/清洁设备校验计算机化系统2020/2/233设备设计/结构生产中间体和API的设备应该应当设计合理，并具备足够的生产能力安装位置要恰当，以便于使用，清洁和维修保养设备内表面与原辅料、中间体或原料药之间的直接接触，应不改变中间体和原料药法定的或既定的质量标准2020/2/234设备设计/结构使用的主要设备和固定工艺管线应作---明确标识润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药直接接触，以免改变它们的质量，使其不符合官方的或既定的质量标准在可能的情况下，应尽量使用食用级润滑剂和润滑油2020/2/235设备设计/结构应当尽量使用密闭的设备如使用敞口设备或设备被打开时，应当采取必要的预防措施以避免污染应保留一套与实际设备和关键装置相符的图纸2020/2/236设备维保/清洁应建立设备定期预防维保的计划和规程在API生产过程中设备清洁的重要性API前面的生产步骤通常是化学或生物变化，最终的步骤是纯化在交叉污染和引入高风险杂质的步骤，可以进行清洁工作2020/2/237设备维保/清洁书面的设备清洗规程应包括责任制清洗周期，包括，必要时有消毒周期详细完整的设备清洗方法和材料包括清洁剂的稀释方法必要时应包括设备部件的拆卸和重新组装的说明，以保证设备的清洗效果2020/2/238设备维保/清洁清除或删除以前批的标识防止已清洁的设备在使用前被污染如果可行，在设备使用前应该及时进行清洁检查必要时，规定生产工艺结束和设备清洗之间允许的最大时间间隔设备和器具应当清洗、储存、必要时消毒或灭菌，以防止污染或引入其它物质2020/2/239设备维保/清洁设备进行连续批次的生产，应在适当的时间间隔对设备进行清洗，以防止污染物的增加和累积非专用设备在更换品种时应进行清洗，以防止交叉污染应规定残留物的可接受标准以及清洁规程和清洁剂，并证明其适用和有效2020/2/2310设备维保/清洁应该采用合适的方法标明设备的内容物和清洁状况2020/2/2311清洁验证清洁规程通常应验证清洗验证应该针对那些如果受到污染或引入其它异物就可能对原料药质量带来极大危险的情况和工序如果残留物会通过后续的纯化精制步骤被清除，那么生产的初始阶段，可以不必验证设备清洗规程2020/2/2312清洁验证清洗规程的验证应该反映实际设备的使用方式如果用同一设备生产多种中间体或原料药，并且用同样的清洗规程进行清洗，那么应该选择有代表性的中间体或原料药作清洁验证2020/2/2313清洁验证用于清洁验证的中间体和API的选择应基于：溶解性清洗的难度根据残留物的效力、毒性和稳定性而计算出来的残留限度2020/2/2314清洁验证清洁验证方案应包括:所清洗的设备的描述规程物料可接受的清洁标准2020/2/2315清洁验证监控和控制参数分析方法获得的样品的形式，怎样收集和给这些样品贴标识性标签2020/2/2316清洁验证取样应采用擦拭法、冲洗法或其它方法，以检测可溶性残留物和不溶性残留物。取样方法应保证在取样数量上足够用以检测清洁以后残留在设备表面的残留物水平当与产品接触的表面，由于设备设计和/或工艺的限制很难触及时，擦拭取样的方法可能不适用2020/2/2317清洁验证分析方法应被验证并且应对于检测残留物和污染有足够灵敏度残留限度应符合实际，可达到并可以检验核实可以根据原料药或其毒性最大的成分，其已知的药理学、毒理学、或生理学活性的基础确定最小的残留量限度2020/2/2318清洁验证设备清洁/消毒的研究应考察微生物和内毒素污染:对于需要降低原料药中微生物总数或内毒素的工艺以及担心受到微生物或内毒素污染的其它工艺（例如：用于生产无菌制剂的非无菌原料药）2020/2/2319清洁验证验证后的清洗规程应当定期监测，以保证这些清洁规程在日常生产中是有效的设备的清洁程度可以进行监测:通过实验分析Analyticaltesting目测，可行的地方2020/2/2320设备校验控制仪器、称量设备、监控仪器、检验设备应按照书面规程和规定的周期进行校验，以保证中间体或原料药的质量如果有相应的可追溯标准来源的设备校验标准，那么应按照此标准进行校验。校验记录应保存应了解关键设备现有校验状况，并有相应的证明材料不符合校验标准的仪器不能使用2020/2/2321设备校验应当调查关键仪器偏差，以确定这些偏差是否可能已经影响了自从前一次校验合格以来使用该设备生产的中间体或原料药的质量。2020/2/2322计算机化系统GMP相关计算机化系统应进行验证验证的深度和广度取决于计算机化系统应用的差异性、复杂性和关键性应进行适当的安装确认和运行确认，以证实计算机硬件和软件确实适合于执行其指定任务2020/2/2323计算机化系统经确认合格的商用软件不需要进行等效性的测试。如果现行系统在安装时没有进行验证，在相应的回顾性材料可获得的情况下可进行回顾性验证。计算机系统应有足够的安全控制，以防止未经许可访问或更改数据。应当有相应的控制防止数据丢失。（如：关闭系统而数据未保存）。任何数据的更改均应记录，包括前一次的登陆、更改人、更改时间。应建立计算机系统操作和维护的书面规程2020/2/2324计算机化系统人工输入关键性数据时，应当有额外的检查确保输入的准确性，这种检查可由第二个操作员或系统本身进行由于计算机系统的原因可能对中间体或原料药的质量，记录或检测结果的可靠性造成影响，因此而产生的事故应记录并调查2020/2/2325计算机化系统对计算机系统所做的变更应按照变更程序进行，并应当经过正式批准，做文件记载并进行测试。所有变更记录均应保存，包括对系统硬件、软件和任何其它关键部件的修改和升级。这些记录应当证明该系统处于验证过的状态。如果系统崩溃或出错可能造成记录的永久性丢失，因此应该进行系统备份。对于所有的计算机系统应建立保障数据安全的措施。数据能通过除计算机系统外的第二种方式记录2020/2/23262020/2/2327问题和解答（QandA）Q：如果有可能的话使用食品级别的润滑油。是意味着其进入产品中是可以的吗？A:Q7A的意思是最大限度的降低风险。然而如果密封坏了，大量润滑油进入产品中，那么真的应进行偏差调查并确定是否对API和中间体的质量造成影响。是的，是意味着少量的可以进入产品中，但不是暗示对于问题或工艺偏差不进行调查2020/2/2328问题和解答（QandA）Q：对于生产设备的状态标识有何建议？A：5.2中“设备应通过适当的方法标识其内容物和清洁状态。”这可以有物理标签标识设备或由计算机控制完成2020/2/2329问题和解答（QandA）Q:对于易耗品，如内部过滤器，O型圈，垫片有何要求？将其作为工作助剂还是设备？A：将其作为设备的一部分更合理，并且在设备变更控制规程中应包括这些。如果替换这些部件并且有不同的成分，不同的物质，则可能对API和中间体的质量有重大的影响2020/2/2330问题和解答（QandA）Q:在预防性维保中，是否可以接受让某一设备一直使用到其损坏为止，如管道，手动阀等？A:5.2要求进行预防性维保，如果生产商运行设备直到其损坏而不进行维保，则公司的管理可能有问题。检查员可能做出决定设备损坏是由于缺少预防性维保造成的是GMP的缺陷2020/2/2331问题和解答（QandA）Q：重复使用的软管是否被认为是主要设备，是否要求维保？A：软管不是主要设备，但也要求足够的标识，维保和清洁。5.2强调要建立其书面规程2020/2/2332问题和解答（QandA）Q：是要求建立从设备使用结束到进行清洗之间的最大时间限度吗？请举例在哪可以不需要。A：根据5.2，在必要时需建立。每个公司应根据设备生产后长期停放后的清洗难易度来评估是否必要建立最大时限。这是确保你的清洗规程能够将残留在设备中的残留物清洗干净，哪怕是使用后延长了时间2020/2/2333问题和解答（QandA）Q:请解释专用设备的定义。一次使用设备6个月在这个时期内是否被认为是专用设备。如果变更产品，需要预先进行清洁验证吗？A：专用设备就是仅使用生产一种产品。虽然一次生产6个月，但其始终是多功能设备。5.2要求，连续生产的设备也应适当的时间间隔进行清洗，以防止杂质的累积和污染的残留。公司自己确定相应的间隔。在6个月的过程中要进行批间的清洁，全部结束后要进行清洁防止交叉污染。在此次生产结束后要考虑相应的清洁验证。2020/2/2334问题和解答（QandA）Q：对于非关键设备需要校验吗？A：通常，对仪表进行校验，而不是设备。5.3要求关键仪表的校验，但每一个仪表均进行校验是非常明智的，因为仪表测量可能对全过程都有影响。对于非关键仪表的校验项目可能有不同2020/2/2335问题和解答（QandA）Q：Q7是否要求在预防性维保前后进行校验？A：没有必要将校验与预防性维保进行联系。如果预防性维保影响了校验，那么在进行维保后应该校验2020/2/2336问题和解答（QandA）Q：对于仪表的校验由外部单位执行，则要求有什么样的控制？A：与你自己执行没有不同的要求。任何提供GMP服务的合同商都是你自己公司的一个延伸，并且有同样的要求。这仅是谁来做的问题，但你始终对于其执行的正确性负有责任2020/2/2337问题和解答（QandA）Q：对于计算机系统验证，是所有数据均需第二种检查，还是关键数据？A：5.4明确要求是关键数据而不是所有数据2020/2/2338问题和解答（QandA）Q：清洁方法：是寻找活性成分，原料，还是副产物？A:通常清洁验证中，你是为了去除前一批次生产的成分的残留和清洁剂残留（如果使用的话）。主要是对生产成分的残留进行考察，如使用下一步还使用的溶剂进行清洁，则不必进行溶剂残留的检查