原料药ICH_Q7_GMP_指南_-08

原料药ICHQ7GMP指南-第八部分生产和过程控制2020/2/252生产和过程控制生产操作时限过程取样和检验中间体和API的批混合污染控制2020/2/253物料的称重与称量原料应在适当条件下称重和称量，称量条件应该不影响这些物料的质量称重和称量装置应当有适合其用途的精度2020/2/254物料的分装如果某物料分出一部分留待以后的生产操作中使用，那么应当使用适合的有标识的接收容器储存物料名称和（或）产品代号接收编号或控制编号在新容器中装的物料的数量必要时，表明复验日期2020/2/255关键操作关键性的称重，称量和分装操作应被目击证明或采取等效的控制其它关键的操作应目击证明或采取等效的控制等效的控制的意思是由第二种被证实的方法，如从电子或机械端口输出2020/2/256收率预期的收率（理论收率）生产相应阶段，根据以前的小试、中试或生产数据，所期望达到的物料数量或理论百分收率基于小试，中试或生产数据建立具有相应范围的预期收率在生产过程的指定步骤其实际的收率应与预期收率相比较2020/2/257收率偏差与关键反应步骤相关的收率的偏差应被调查并确定其对受影响的批次的质量所造成的影响和潜在的影响2020/2/258工艺偏差任何偏差应记录并解释关键偏差调查并记录位置/工序产生原因处理方法结果是否需要再验证2020/2/259设备状态主要设备的状态应在设备本身标明或由适当的文件计算机控制系统,或替代方法2020/2/2510时限如在生产工艺规程中标明则应符合时限的偏差应记录并评估当判断反应过程完成是以中间产品取样和检验的结果而决定，那么在这种情况下，生产时间限度可能不适用需进一步加工的中间体应在适当条件下储存，确保适合其用途2020/2/2511过程取样和控制应根据产品的研发数据或历史数据制定中间产品控制点和中间产品质量标准检验的类型/项目和可接受标准可以根据:中间体或API的自然特性化学反应类型产品质量自身的可变程度来制定2020/2/2512过程取样和控制工艺的前期步骤中间产品控制可以不太严格后期工艺步骤（例如分离、纯化步骤）应严格控制ABCDEFAPIDEFAPIIncreasingGMPs2020/2/2513过程取样和控制过程控制，包括控制点和方法，应制定书面规程并由质量部门批准。中间体控制可以由有资格的生产部门人员来进行。如果中间产品生产过程中进行的调整是在预先由质量部门批准的规定限度内，那么可以预先不经质量部门批准而进行相应的调节。检验结果做为批记录的一部分2020/2/2514过程取样和控制取样计划和规程应基于科学的取样实际来制定过程取样应按相应的规程执行:避免取样物料受到污染确保收集后的样品的完整性在执行工艺过程中以监控为目的调整工艺的过程，通常不必进行OOS调查2020/2/2515中间体/APIs的批混合混合的定义是相同质量标准的物料的混合过程来生产均一的中间体或下列活动不是批混合:单一批中的过程中的小部分混合为了进一步加工从几个批次来的小部分的混合2020/2/2516中间体/APIs的批混合可接受的混合操作包括，但不限于：为增加批量进行的小批的混合同一中间体或API的尾料的混合形成单独的批2020/2/2517中间体/APIs的批混合引入到混合批中的每一批均应由既定的工艺生产单独的检验并符合相应的质量标准批混合应应检验符合质量标准能够可追溯到单独的批次根据最早的批次制定有效期或复验期OOS不合格批不能混合2020/2/2518中间体/APIs的批混合对于原料药的物理性质是关键性参数的情况应对批混合操作进行验证以证明混合后的批次是均一的应该包括由于批混合而可能受到影响的关键特性的检验，如:粒度分布，松密度和振实密度2020/2/2519中间体/APIs的批混合如果批混合可能对稳定性产生负面影响，那么最后混合出来的批次应该做稳定性实验经混合后的批的有效期或复验期应该按照投入混合的最早生产的批或尾料的生产日期开始计算2020/2/2520污染控制残留的物料可以转移入相同中间体或原料药的连续批次中，如果充分的控制转移不会对既定的API的杂质情况造成负面影响2020/2/2521污染控制可接受的转移的例子包括:附着在微粉机壁上的残留物出料后在离心机内部残留的湿结晶颗粒物料转移到下一个工序时因反应罐出料不彻底而残留的液体或结晶颗粒2020/2/2522污染控制生产操作所采取的方式应防止中间体或原料药被其它物料污染应对精制后的原料药采取预防性措施避免其受到污染2020/2/2523问题和解答（Q&A）Q：如果QC实验室放行大宗原料后，该原料被分成了几小份，QC需要对它重新放行吗？A：不需要。可能你的质量部门会根据特殊情况来定，但是Q7指南没有要求在细分放行物料后再放行2020/2/2524问题和解答（Q&A）Q：所有称重操作都需要第二个人签名吗？A：不用。Q7指南只是说关键的称重，量取或是细分操作必须有证人证明或是用和之等效的方法控制。从天平打印出来的记录或是从质量流程表或是电子记录打印出来的记录都可以作为等效的控制方式。Q7指南甚至是对关键操作，也没有总是要求第二个人签名2020/2/2525问题和解答（Q&A）Q：贮存时间和时间限制有什么区别？A：：贮存时间和物料在再使用或是重新被工艺使用前可能的最长贮存时间相关，而时间限制一般是来表述完成工艺步骤的时间的。2020/2/2526问题和解答（Q&A）Q：请针对原料药或是中间体的贮存时间进行建议A：对于原料药，Q7指南没有涉及贮存时间，但是有复验期和有效期的限制，大部分是再测试期。贮存时间一般使用于中间体，除了那些可能销售或是市场化的中间体。对一个被销售的中间体，Q7A指南要求复验期或是有效期，但是对于将用于内部使用的中间体，用贮存时间的概念。复验期和有效期不适用于中间体，贮存时间适用。2020/2/2527问题和解答（Q&A）OOS调查需要什么偏差：中控监控的偏差，超出历史范围的偏差，环境偏差，关键质量偏差，还是中间体杂质测试偏差（最终产品杂质合格）？A：象第8.3部分描述的，“超标（OOS）调查对于为了监控目的和/或调整工艺的中控测试一般不需要。”为了判断工艺结果，你所做的中控测试一般不需要用超标来调查的。例如，如果你干燥处理你的产品，用卡氏测定2%水分是标准，那么当你第一次测定为4%的时候，你的批记录一般会告诉你，你继续干燥2小时再取样测试就可以了。或者有其他的指定细节来告诉你怎么处理。这就是一个用中控测试达到限定的标准的离子，这不需要用OOS来调查。2020/2/2528问题和解答（Q&A）Q：为什么不可以将一批高浓度的物料和一批底浓度或是有偏差的物料混粉在一起？如果这样做低浓度的物料浓度已知且批次没有任何质量问题呢？A：传统的观点是认为这样做是搀假行为，是用其他批次的物料和它混粉来掩盖批次中的缺陷。Q7指南基本上是鼓励公司用重加工或是返工来更正这样的情况，而不是混粉。2020/2/2529问题和解答（Q&A）Q：如果我们所处的位置是可以正确的估计最后成品的质量好坏，在最后浓缩或是干燥前，我们估计这个批次不能通过放行测试，我们会把这个物料和先前另一个质量比较好的批次合并，这样再经过最后一步的处理，最终产品可以通过测试。这样做会不会被认为是将超标批次进行了混粉A：这会被认为是欺诈，事实上很难想象现实中有适合这样操作的情况。2020/2/2530问题和解答（Q&A）Q：将离心机中的尾料和下批物料合并是不是混粉？如果我们不认为这是混粉，那么该怎么处理？A：离心机尾料的滞留不被认为是混粉。这是典型的被认为是批次之间物料滞留的例子。一般在工艺验证中处理这种滞留。你要注意留在离心机中的物料量，然后依据产品本身性质及其在离心机的环境中的稳定性来考虑。在验证的时候对离心机尾料取样分析其中的杂质是很好的做法。这些工作必须是在你的工程人员和你的开发部门在验证阶段帮助你一起建立完成的。2020/2/2531问题和解答（Q&A）Q：“在混粉前对每批化学批号进行合适的测试”是什么意思？A：Q7指南在第8.4部分说，超标批次不能和其他批次混粉来达到符合规格标准的目的。合适的测试是为了确保不发生超标批次参与混粉。不是要你去按照药典进行全检，例如，在混粉前后，测试那些重金属，灼烧残留，以及历史数据证明无关的项目。只需要对那些可能变化的项目进行测试，例如杂质测试，含量测试，水分等等。