jia剂量密集化疗在乳腺癌的运用

剂量密集化疗在乳腺癌的运用化疗的发展里程90年代80年代70年代50年代40年代氮芥应用于淋巴瘤顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持甲氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解辅助和新辅助化疗概念形成化疗的发展里程21世纪分子靶点药物、免疫治疗紫衫类CMF方案化疗蒽环类方案无化疗化疗+曲妥珠单抗1970s4.2%获益1980s4.3%获益2000s5.1%获益20006%获益辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后，在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色传统化疗的理论基础——完全杀灭概念A治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础B抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤C临床上的完全缓解不等于治愈传统化疗给药模式•最大耐受剂量（MTD)•较长的给药间隔（通常是三周）•多周期给药传统化疗方案是围绕毒性药物损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计的。首剂化疗后第9或10d，可见白细胞与血小板减少，于第14-18d达最低点，到21d明显恢复。这就是传统三周给药方案的依据。随着G-CSF应用于临床，解决了骨髓毒性问题，剂量密集疗法(dose—dense)用于临床。GS01-1增加辅助化疗剂量强度：EBCTCGmeta分析*EBCTCGLancet2012研究背景早期乳腺癌接受蒽环及紫杉为基础的联合辅助化疗可降低乳腺癌死亡率约1/3*细胞动力学模型显示，增加细胞毒化疗药物剂量强度可能提高疗效*EBCTCGLancet2012增加剂量强度的三种方式A.每个化疗周期使用高剂量药物B.缩短化疗周期之间的间隔C.采用序贯给药，不采用同时给药药物剂量以每周mg/m2评估NortonL.SemOncol1997NortonL.SemOncol1997传统剂量递增及剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型虚线代表对A治疗敏感的细胞实线代表对B治疗敏感的细胞NortonL.SemOncol1997交替和序贯剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型CALGB9344：A60C≈A75C≈A90C，AC方案未见剂量依赖关系LN阳性EBC(n=3121)A:60mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:75mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:90mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×465%vs64%vs64%74%vs75%vs73%蒽环类：在标准剂量基础上提高剂量未见显著获益•剂量密集（2周）与标准（3周）o相同化疗药物和剂量：7项研究，10004例o化疗存在一些差异：5项研究，5508例•序贯（3周）与同步（3周）o每组采用相同的药物：5项研究，9644例o所用药物存在一些差异：1项研究，1384例•序贯（2周）与同步（3周）o所用药物存在一些差异：6项研究，6532例关于剂量强度的研究研究方法•25项研究可提供个人患者数据，涵盖了31项相关研究中94%的女性患者（34122/36292）•主要结果为标准logrank法分析的乳腺癌复发和死亡2周（剂量密集）vs3周的相同化疗药物2周vs3周化疗：全部研究（包含5项分组中药物方案不同的研究）序贯（3周）vs同步（3周）化疗序贯（2周）vs同步（3周）化疗全部25项剂量密集及序贯研究汇总分析汇总分析汇总分析：不同ER状态的复发结论•缩短化疗周期间隔时间及蒽环和紫杉序贯化疗可降低乳腺癌复发和死亡•ER阳性和ER阴性患者复发率降低程度相似，且其他肿瘤特征和患者特征等相关因素对复发率无显著性差异•剂量密集化疗未增加无复发死亡（全程或化疗期间）CALGB9741ARandomizedTrialofDose-DensevsConventionallyScheduledandSequentialvsConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancerCitronM,eral.JClinOncol.2003;21:1431-143924研究背景Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用主要终点：无病生存率（DFS），是从研究入组直至局部复发，远处复发或无复发死亡（以先发生者为准）进行测量。次要终点：总体生存（OS），是从研究开始到任何原因导致死亡的时间。试验设计LN阳性EBC(n=2005)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q2×4q2×4q2×4剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。10.CitronML,etal..JClinOncol.2003;21:1431-143927试验设计10.CitronML,etal..JClinOncol.2003;21:1431-14392810.CitronML,etal..JClinOncol.2003;21:1431-14392930ISeqq3IISeqq2IIIConq3IVConq2治疗患者488493501495粒细胞0.5/ul24%3%43%9%粒缺性发热需住院治疗3%2%5%2%红细胞输注0%2%3%13%血小板输注0%0%0%0%严重感觉神经和运动神经病变1.9%1.9%3.9%4.5%毒副反应结论•CALGB9741研究表明，对淋巴结阳性乳腺癌患者，剂量密集方案化疗（2周1次），较常规间隙方案（3周1次）疗效提高，紫杉醇剂量密集方案较标准紫杉醇3周方案显著改善DFS和OS•由于密集化疗预防性使用G-CSF，中性粒细胞降至0.5×109/L（IV度粒缺）的比例更少•无论AC序贯还是联合，加入紫杉醇的剂量密集方案都显著优于常规3周方案33E1199Long-TermFollow-UpoftheE1199PhaseIIITrialEvaluatingtheRoleofTaxaneandScheduleinOperableBreastCancer11.JosephA,etal.JClinOncol.2015Jul20;33(21):2353-6034研究背景临床前研究认为，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；单周紫杉醇比三周紫杉醇更有效在晚期乳腺癌的3期临床研究中，3周多西紫杉醇和单周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在辅助治疗中的疗效主要终点：无病生存（DFS），复发、对侧乳腺癌或死亡次要终点：总体生存（OS）试验设计LN阳性EBC(n=5052)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:80mg/m2ivd1q3×4q1×12A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1D:100mg/m2ivd1q3×4q3×4A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1D:35mg/m2ivd1q3×4q1×123711.JosephA,etal.JClinOncol.2015Jul20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案无病生存获益更优3811.JosephA,etal.JClinOncol.2015Jul20;33(21):2353-60紫杉醇单周方案总生存获益更优3911.JosephA,etal.JClinOncol.2015Jul20;33(21):2353-60安全性4011.JosephA,etal.JClinOncol.2015Jul20;33(21):2353-6041结论•在整个人群中，AC序贯紫杉醇周疗和3周方案相比，单周紫杉醇治疗显著改善DFS，小幅改善OS，单周紫杉醇和3周多西他赛疗效相当•对于三阴性乳腺癌，最有效的紫衫类方案是紫杉醇周疗，10年DFS从59%提高至69%，10年OS从66%提高至75%42MA.21Cyclophosphamide,Epirubicin,andFluorouracilVersusDose-DenseEpirubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelVersusDoxorubicinandCyclophosphamideFollowedbyPaclitaxelinNode-PositiveorHigh-RiskNode-NegativeBreastCancerJClinOncol28:77-82.©2009byAmericanSocietyofClinicalOncology43研究背景CEF和AC-T都是含蒽环类的乳腺癌化疗方案，但是很少有研究对两者做过直接比较比较强化密集剂量的EC-T和标准CEF和AC-T的疗效差别主要终点：无复发生存（RFS），复发或死亡次要终点：总体生存（OS）、毒副反应、生活质量试验设计剂量密集化疗组加用集落刺激因子+EPOLN阳性EBC(n=2104)A:60mg/m2ivd1C:600mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q3×4q3×4E:120mg/m2ivd1C:830mg/m2ivd1P:175mg/m2ivd1q2×6q2×4E:60mg/m2ivd1,8C:75mg/m2pod1-14F:500mg/m2ivd1,8q4×646P=0.001(stratified)CEFEC-PAC-P2yr4yr47CEFAC-TEC-T治疗患者701702701发热性中性粒细胞减少22.9%4.8%16.7%迟发性心脏毒性½级¾级34.9%2.0%21.5%0.4%28.0%0.7%急性血栓7.7%2.0%7.8%白血病/骨髓增生异常综合征4例-急性粒细胞性白血病3例-急性粒细胞性白血病1例-急性淋巴细胞性白血病0急性感觉神经病变½级¾级急性运动神经病变½级¾级25.7%0.6%3.9%0.4%64.1%5.8%6.3%0.4%65.8%5.9%7.5%1.4%50结论•对于高危可手术的乳腺癌患者，在提高无病生存方面，CEF或密集型EC-T方案显著优于AC-T方案•EC-T和CEF的3年RFS均优于AC-T，EC-T和CEF两组事件数尚不足比较•高剂量密集型的蒽环类方案，可以增加获益，毒副作用并没有显著增加•不良事件：CEF的心脏毒性高于另外两组；三组发生白血病的比例没有显著差异；含紫杉的两组方案发生神经病变的比例高于CEF；EC-T和CEF组的血液学毒性显著高于AC-T51AGOphaseIIITen-yearresultsofintensedose-densechemotherapyshowsuperiorsurvivalcomparedwithaconventionalscheduleinhigh-riskprimarybreastcancer:finalresultsofAGOphaseIIIiddEPCtrialAnnalsofOncology29:178–185,201852研究背景广泛腋窝淋巴结转移的原发乳腺癌患者接受常规辅助治疗后往往预后不良，临床医生在一直在尝试变换化疗药物、改变剂量强度等方法更好地解决这一问题根据对数细胞杀灭模型，一定剂量的抗肿瘤药物通常能够杀伤一定百分比的肿瘤细胞，不管细胞数目有多少。根据该模