原料药注册法规要求及DMF文件编写及ICH回顾(新)

原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICHQ7系统回顾主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师18/08/20192主要议题•CEP证书申请•EDMF/ASMF文件编制•DMF文件编写要求（CTD格式）•申请文件中的十大缺陷•GMP系统中一些ICHQ7的概念回顾18/08/20193CEP证书申请申请种类•化学物质•TSE•草药/草药制品•化学+TSE(如:凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶..)18/08/20194CEP证书申请法规要求•法令2001/83/ECand2001/82/EC欧洲药典是强制性的专论和总论•决议AP-CSP(99)4•指南注释(ICH+CPMP/CVMP)•对原料药要求的总论(CPMP)•杂质检测(ICHQ3A)•溶剂(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4•稳定性试验(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)•GMP(ICHQ7A)•TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.818/08/20195CEP证书申请注重保密性CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分(≠EDMF)独立于任何上市申请保存于特定的严格控制的区域(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估18/08/20196CEP证书申请如何申请?完整文档:•CTD格式申请表(声明)费用:3000Eurosperdossier样品18/08/20197文件要求CTD格式--2003/01/31实施ICHCTD格式(5modules)--适用于U.S.A.,EU,Japan18/08/20198CEP申请文件涉及到的内容Module1行政信息Module2CTD总结2.1CTD内容目录2.2简介2.3质量全面总结2.3.S原料药Module3质量3.1内容目录3.2数据主体3.2.S原料药18/08/201993.2.S.1一般信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3.2杂质3.2.S.4原料药质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装和密闭系统3.2.S.7稳定性试验18/08/201910CEP申请文件的提交1份英文（首选）/法文电子版专家报告（M2）费用2+1批样品18/08/201911CEP申请受理确认和文件审评证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论1个月实施结论18/08/201912审评结论四种结论—1Ph.Eur.方法可以完全控制质量颁发CEP证书18/08/201913审评结论四种结论--2Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书18/08/201914审评结论四种结论--3不充分补充材料:6个月.3个月…授予证书18/08/201915审评结论四种结论--4Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝申诉18/08/201916更新1.每5年的例行更新:6个月2.变更通知:14天小变更:AR5天,30天批准/发补30天,30天….大变更:AR5天,90天批准/发补30天,30/90天…随欧洲药典的更新:3个月,120天批准/发补30,30天...18/08/201917费用NewapplicationsFee(€)Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000RevisionsofcertificatesFee(€)Simplenotification500Multiplenotifications(max3*)1000Simpleminorrevision1000Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)1500Simplemajorrevision1500Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)1500Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification2500Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000TechnicaladviceFee(€)Requestfortechnicaladvice100018/08/201918实践获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）18/08/201919要求补充的次数18/08/201920第一轮评审后平均问题11个（0-25个）18/08/201921EDMF/ASMF文件编制编制依据公开部分（申请人部分）保密部分（受限部分）CTD格式为单一制剂申请，重复评审18/08/201922CEP与EDMF/ASMF相同点1．支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；2．证明原料药质量；3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商4.符合原料药GMPICHQ718/08/201923CEP与EDMF/ASMF不同点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载的原料药EDMF可以用于所有原料药2.CEPEDQM证书，信息网上可查询EDMFEMEA/成员国药管当局登记号3.CEP独立申请,集中评估EDMF依附于制剂申请4.CEP一个文件EDMF两个部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM执行现场检查EDMF制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计18/08/201924不同申请程序的选择原则Ph.Eur.收载的物质,如:API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMFPh.Eur.没有收载的原料药EDMF18/08/201925DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍CTD的组成与区域特点原料药相关部分的详细介绍18/08/201926CTD的背景介绍•什么是CTD?•CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；•目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；•范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；18/08/201927CTD的范围新化学物质新生物制品新用途新剂型新用药途径非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外18/08/201928CTD的排版要求CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（8.5×11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用TimeNewRoman,12的字符。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。18/08/201929总目录1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录18/08/201930编号系统1.0区域管理信息1.1M1目录或总目录,包括M12.1CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2引言2.3质量概述2.4非临床研究回顾2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告临床研究报告Module218/08/201931申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。18/08/201932模块2部分模块2CTD文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。18/08/201933编号系统:M218/08/201934编号系统:M2（续）18/08/201935模块3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息18/08/201936模块M318/08/201937模块4模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容18/08/201938模块5模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容18/08/201939模块518/08/201940原料药部分的详细介绍M1:行政信息M2:专家报告M3:质量信息18/08/201941美国DMF文件M1要求对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1）COVERLETTER(首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(声明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消与关闭）（9）Patentstatement（专利声明）18/08/201942欧洲CEP申请的M1要求欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有人与生产商不同的声明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受检查的声明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险的声明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品的声明）18/08/201943模块M2：质量综述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。18/08/201944模块M2：质量综述2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流