NO供体 药物

第五节NO供体药物NODonorDrugsNO供体药物•一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的分子–八十年代中期发现确定硝酸甘油的作用机制•分解出一氧化氮（NO）•扩张气管平滑肌•推测：–许多内源性物质通过NO起作用—（穆拉德，1977）ONO2O2NOONO2内皮舒张因子•乙酰胆碱有时收缩血管，有时扩张血管？–--菲奇特戈猜想•在内皮完整的情况下，乙酰胆碱能扩张血管–未知的信号分子–称内皮舒张因子（EDRF）—（菲奇特戈，1980）NO即内皮舒张因子•NO，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压–（伊格纳罗，1986）NO的作用•18000篇论文研究NO（1993--1998）•在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）•NO的重要性–糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食…VIAGRA创新与制药•不断地发现，开发新药，并把他们商业化，这就是辉瑞赖以生存发展的生命之泉—威廉.斯蒂尔–辉瑞执行总裁NO供体NO鸟苷酸环化酶GTPcGMPcGMP蛋白激酶肌凝蛋白去磷酸轻链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等疾病激活NO供体药作用机制去磷酸化硝酸甘油NitroglycerinONO2O2NOONO2理化性质•在中性和弱酸性条件下相对稳定•在碱性条件下迅速水解–其产物分别为醇、烯类化合物和醛ONO2O2NOONO2鉴定反应•加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体临床应用•治疗心绞痛•也能治疗哮喘、胃肠道痉挛–但这种情况并不多见–能引起偏头痛•药物代谢动力学特点–吸收快，起效快有机硝酸酯类•经典的血管扩张剂–包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类–亚硝酸硫醇酯等•早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床•需吸入给药，副作用较大其他甘油酯药物硝酸酯类药物副作用•脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用；•连续使用易产生耐受性，体内巯基缺少有关，用保护体内巯醇类的化合物来对抗，即可重新产生作用吗多明•Molstdomine结构特点•Molstdomine的化学结构为–斯德酮亚胺（sydnonimine）–1，2，3-恶二唑的衍生物体内代谢•在肝脏内代谢生成SIN-1•然后经碱催化与分子氧反应•自发释放出NO分子作用•Molstdomine具扩张血管作用–能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷–扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量–作用迅速且持久•舌下给药后2-4min即可起效􀂃•持续有效时间为6-7hr，􀂃•疗效可靠，首过效应较低作用•比Nitroglycerin作用优越–无头痛、眩晕等中枢副作用•Molstdomine还有抗血小板聚集的作用–可预防血栓的形成主要学习内容•重点药物–硝酸甘油􀂃•NO供体药物的作用机制