大剂量倍他乐克治疗顽固性高血压病例分享

大剂量倍他乐克治疗顽固性高血压病例分享南京大学医学院附属鼓楼医院李虎病例简介刘XX男59岁主诉：现病史：家族史：发现血压升高5年，头昏、头痛1周于2012年3月5日就诊2008年体检发现BP180/90mmHg，间断服用利血平、尼福达，氨氯地平，氯沙坦等药治疗，血压控制欠佳，近2月服用非洛地平5mgBid，厄贝沙坦150mgBid，倍他乐克25mgBid,血压仍未控制，最高血压180/80mmHg,伴有头昏症状加重家族中父亲有高血压病史，本人有烟酒史病例简介高血压病3级极高危门诊体查：BP195/100mmHg,HR108bpm心界向左下扩大，双肺(--),腹部未闻血管杂音，双下肢无浮肿门诊诊断：实验室检查：甘油三酯:2.29mmol/L，T-CHOL5.29mmol/L,LDL3.2mmol/L；空腹血糖(FPG)：5.1mmol/L；血Cr：151.2mmol/L；BUN：9.5mmol/L；尿微量白蛋白：152.7mg/L；心电图：窦律105次/分，左室肥厚。门诊医嘱•雅施达8mgQd•络活喜5mgQd•倍他乐克47.5mgQd•氢氯噻嗪12.5mgQd•拜阿司匹林100mgQd•立普妥20mgQn•戒烟戒酒，低盐低脂饮食，早睡早起转归1周后血压170/90mmHg，心率95次/分倍他乐克加量至95mgQD2周后血压150/85mmHg，心率83次/分倍他乐克加量至147.5mgQD4周后血压135/82mmHg，心率72次/分倍他乐克加量至200mgQD2月后血压130/78mmHg，心率65次/分外院复查：血Cr：132.5mmol/L；BUN：8.5mmol/L；尿微量白蛋白：12.3mg/L讨论•近年来高血压病人数逐渐增多，此病例很具代表性。因患者高血压长期未得到控制，已出现蛋白尿、肾功能不全，并伴有左室肥厚、脂代谢紊乱等，属极高危人群。讨论•我们予以长效CCB+ACEI+倍他乐克+利尿剂，配合他汀调脂、阿司匹林抗血小板药治疗后血压达标，相关实验室指标得到改善，尤其是尿微量白蛋白明显下降，肾功能明显改善，症状消失。提示对伴有多重危险因素的极高危患者采用单兵作战力量有限，必须强强联手，必要时予以大剂量联合治疗，印证了指南所建议的极高危患者起始就应联合用药的治疗策略。讨论•目前指南中推荐的联合降压方案中，CCB+ACEI属优选方案，其优势在于：二者降压机制不同，具有协同降压作用。CCB有直接扩张动脉的作用，可反射性激活交感神经；而ACEI可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低交感活性，扩张动静脉，降低外周阻力，因此ACEI与CCB联用有协同降压作用。讨论•交感神经过度激活--在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS的激活•心率加快是交感神经过度激活的标志•受体阻滞剂抑制交感神经过度激活，有效控制血压•靶剂量倍他乐克确保目标心率60次/分，讨论•利尿剂是有效的辅助用药相关研究WannametheeG.etal.JournalofCardiovascularRisk,1994;1:223-230.心率(次/分钟)607080901001101201301401501606060-7070-8080-9090血压(mmHg)收缩压舒张压一项荟萃研究，纳入7735例40-59岁男性。研究中，按照心率研究对象分为5组：60次/分（1034例），60-69次/分（1811例），70-79次/分（1811例），80-89次/分（1585例），≥90次/分（437例），计算各组研究对象的收缩压、舒张压平均值。PalatiniP,etal.Hypertension1997;30:1267-1273加快的心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794收缩压(mmHg)Palatini等人汇总三项研究，Tecmseh研究和Belgian研究入选了血压正常的患者，而Harvest研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，收缩压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。PalatiniP,etal.Hypertension1997;30:1267-1273加快的心率正常心率p=NSp=0.002p=0.002100806040200Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794舒张压(mmHg)Palatini等人汇总三项研究，Tecmseh研究和Belgian研究入选了血压正常的患者，而Harvest研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，舒张压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。Schlaishch.etal.Hypertension,2004;43:169-175.肌肉交感兴奋Bp0.01肌肉交感神经活性(脉冲次数/100心跳)100806040200NTEHA8006004002000总去甲肾上腺素释放速率(ng/分)心脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分)B806040200NTEHNTEH去甲肾上腺素释放增加肾脏去甲肾上腺素释放速率(ng/分)C250200150100500NTEH高血压时交感活性增加BP107/58BP148/102心电图肌肉交感神经活性血压(mmHg)A48岁，女性BP:107/58mmHgMSNA:32bursts/min45bursts/100hb49岁，女性BP:148/102mmHgMSNA:42bursts/min77bursts/100hb15010050NT：血压正常对照组；EH：原发性高血压组LawM.etal.BMJ,2003,326(7404):1427-31.OlssonGetal.AmJHypertens1991;4(2Pt1):151-158.利尿剂n=1625倍他乐克®平片平均174mg/天n=1609随访时间（年）510(p=0.017)高血压MAPHY研究50风险降低30％心源性猝死403020100（p=0.028）随访时间（年）5100累计死亡数905002070总死亡β受体阻滞剂有效降低高血压患者总死亡风险WilkstrandJ.etal.AmHeartJ.1988;116(1Pt2):338-347.高血压MAPHY研究风险降低22％倍他乐克®平片平均174mg/天n=1609利尿剂n=1625TheJNC7Report.JAMA2003,289(19):2560-2572血压未达标（＜140/90mmHg，糖尿病或慢性肾病患者须＜130/80mmHg）生活方式改变初始药物选择有强适应症无强适应症高血压1级（收缩压140-159mmHg或舒张压90-99mmHg）多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用ACEI*,ARB*,受体阻滞剂,CCB*或联合应用高血压2级（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）多需两种药物联合使用，通常考虑应用利尿剂,ACEI*,ARB*,受体阻滞剂,CCB*或联合应用根据各自强适应症选择药物必要时可用其他抗高血压药物（利尿剂，ACEI*,ARB*,受体阻滞剂,CCB*）血压未达标调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标可考虑高血压专家会诊*ARB：血管紧张素II受体拮抗剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂;CCB：钙通道阻滞剂抗高血压治疗的获益主要来自降压本身五大类降压药—噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB和受体阻滞剂—不论单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治疗受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征和伴有糖尿病高发危险的患者ESCandESHCommittee.JournalofHypertension2007,25:1105–1187ESCandESHCommittee.JournalofHypertension2007,25:1105–1187β受体阻滞剂：心绞痛心衰2007年ESH/ESC动脉高血压诊疗指南倍他乐克®缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。2005年中国高血压防治指南-伴冠心病和心衰的高血压患者•冠心病：稳定性心绞痛时首选受体阻滞剂或长效作用钙拮抗剂或ACEI；急性冠脉综合征时选用受体阻滞剂和ACEI；心梗后病人用ACEI、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂•心力衰竭：症状较轻者用ACEI和受体阻滞剂；症状较重的将ACEI、受体阻滞剂、ARB和醛固酮受体拮抗剂与袢利尿剂合用中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南,2005;1-55.•冠心病（心绞痛、ACS、心肌梗死、CAD二级预防）•慢性稳定性收缩性心力衰竭•室上性和室性心律失常（快速性）•高血压–高血压伴冠心病危险因素者–高血压伴心率增快者–高血压伴社会心理应激者–高血压伴焦虑等精神压力增加者–年轻高血压患者–高血压伴主动脉夹层2009年中国β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管病应用专家共识•肥厚性心肌病•二尖瓣脱垂•高循环动力状态（甲亢、高原）•原发性震颤•偏头痛：缓解率高达60-80%中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209•2002年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛诊疗指南推荐–静息心率：55-60次/分•2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐–静息心率：50-60次/分•2007年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南推荐–目标心率：50-60次/分2011年ACCF-AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南推荐–静息心率：50-60次/分PrakashCJD,etal.Circulation2003,107:149-158中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304BassandJP,etal.EuropeanHeartJournal(2007）；28：1598-1660.AndersonJLetal.JACC2011；e215–367指南推荐冠心病患者的静息心率•交感神经过度激活---在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS等的激活•儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过1受体通路介导•β受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越•β受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护作用是其它类降压药物所无法取代的β受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代如何选择合适的β受体阻滞剂？高血压患者降低血压应采取以下原则：•采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应最小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效•为了有效地防止靶器官损害，要求每天24小时内血压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作–要达到此目的，最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物–此类药物还可增加治疗的依从性中国高血压防治指南,2005;1-55.DeroubaixX,etal.IntJClinPharmacolTher.1996;34(2):61-70.中国高血压防治指南,2005;1-55.比索洛尔产品说明书倍他乐克®缓释片—24小时稳定控制心率WieselgrenI,etal.JClinPharmacol.1990;30(2Suppl):S28-S32.运动时心率变化（%）KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1990;22:224-229.服药24小时后运动心率降幅倍他乐克®缓释片服药后第24小时降低心率好于比索洛尔运动时心率：患者进行6分钟的踏车运动试验。最初2分钟，运动负荷为50w，转速为50rpm，第2-4分钟，运动负荷增至75w，最后2分钟，增至100w。