骨髓纤维化

(primarymyelofibrosis,PMF)1.概述2.发病机制3.临床表现4.实验室检查5.诊断、鉴别诊断6.治疗7.预后原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis,PMF)是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),表现为不同程度的血细胞减少和/或细胞增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常导致肝脾肿大。PMF按疾病进展分为纤维化前期和纤维化期。特点PMF可与其他类型MPN相互转化,晚期骨髓衰竭,少数转化为急性白血病。本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势正常血细胞有的含G6PD（葡萄糖6-磷酸脱氢酶）同工酶A，有的含同工酶B.但骨髓纤维化时血细胞只含有一种G6PD同工酶，提示骨髓纤维化时血细胞来自一个干细胞克隆。增生的血细胞引起骨髓功能紊乱时，胶原纤维与巨核细胞及血小板相接触，释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子β（TGF-β），剌激原纤维细胞的分裂和增殖。现认为肝、脾、淋巴结内的髓外化生不是骨髓纤维化的代偿作用，而是本病特有的表现。一、症状本病起病缓慢，多见于40岁以上的中老年人，30%患者确诊时无临床表现。1、早期：乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。2、进展期和晚期：多数患者出现心悸、气促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。二、体征皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光滑、无触痛。肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。（一）血液贫血属正细胞正色素性，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞，有辅助诊断价值。网织红细胞通常在0.02~0.05之间，白细胞数增多或正常，但很少超过50k/ul以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。约70%患者的中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，无Ph染色体。晚期血小板和白细胞减少。血清LDH升高,血尿酸升高,球蛋白增多,血沉增快。血、尿中组胺含量增加。骨髓涂片因骨质坚硬,常呈“干抽”现象。病程早期,常见骨髓有核细胞明显增生,特别是粒系和巨核系细胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活检:是诊断PMF最重要的检查。主要病理改变以非均匀一致的纤维组织增生为主。对于已诊断的PMF患者,如骨髓或外周血原始细胞达10%~19%,免疫组化显示CD34+细胞集簇数量增多提示加速期,原始细胞≥20%为急性转化。至今未发现PMF有特征性的细胞遗传学或分子生物学异常。30%的患者有克隆性染色体异常,del(13)(q12-22)或der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)高度提示PMF,但不能确诊PMF;其他染色体异常包括del(20q)、+1q、+9及+8等,del(7q)、del(5q)可见于接受细胞毒药物治疗的患者。约50%的纤维化期PMF患者存在JAK2V617F点突变,但此突变也见于95%以上的PV及约50%的ET。10%的PMF还可出现MPLW515FK/L突变,但此突变也可出现于ET。纤维化前期此二者突变的发生率不清楚。JAK2V617F、MPLW515FK/L突变可鉴别PMF与反应性骨髓纤维化,但不能与其他类型MPN鉴别。最近Tefferi等报道MPN的TET2突变,进一步促进了MPN的研究。1、脾肿大；2、可有贫血，外周血涂片可出现幼粒一幼红细胞；3、骨髓穿刺多次干抽或呈增生低下；4、肝、脾、淋巴结病理检查有造血灶；5、骨髓活检病理切片显示胶原及网状纤维增生。前4项中任何两项加第五项，并能排除继发性骨髓纤维化者可诊断为PMF。PMF诊断必须符合所有的3个主要标准和2个次要标准主要标准①巨核细胞增生及异型性表现：伴随网硬蛋白和/或胶原纤维化;或者如无明显网硬蛋白纤维化,巨核细胞改变必须伴有特征性的粒系增生、红系常减低的骨髓明显增生②不符合WHO定义的PV、BCR-ABL1阳性的CML、MDS或其他髓系肿瘤③存在JAK2V617F或其他克隆性标记(如MPLW515K/L);或不存在克隆性标记,也无反应性骨髓纤维化的依据。①(外周血)幼红、幼粒细胞;②血清乳酸脱氢酶(LDH)水平增高;③贫血;④脾脏肿大。继发性骨髓纤维化有明显病因,多见于恶性肿瘤、感染(主要是结核)和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可找到原发病灶,纤维化也较局限。无JAK2V617F、MPLW515FK/L突变。目前,PMF的治疗多为姑息性的，处于纤维化前状态的PMF患者和无症状的纤维化PMF患者生存期较长，所以治疗大多针对有症状者。仅为减轻贫血、脾大等症状,改善造血功能。一、小剂量沙利度胺和激素治疗沙利度胺50mg/d，泼尼松30mg/d，连用3个月，约60％的患者有脾缩小，血小板增加，白细胞减少的疗效。二、纠正贫血严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放，红细胞生成素也有一定疗效。三、羟基脲和活性维生素D3（骨化三醇，calcitriol）当白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用小剂量羟基脲口服。活性维生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5～1.0μg口服，个别病例有效。用时需注意测定钙、磷浓度，防止高血钙、低血磷。四、脾切除指征有：①有脾大或脾梗死引起的压迫和疼痛症状，患者难以忍受；②无法控制的溶血；③并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大肝功能衰竭或血小板增多，加重血栓形成的可能，因而对脾切除应权衡利弊，慎重考虑。五、异基因造血干细胞移植是根治PMF的惟一方法，但相关失败率高。移植的合适对象是不良预后足以抵消移植本身的高风险患者。最近国际MF工作组制定了PMF新的预后积分系统,诊断时①年龄65岁;②全身症状(诊断前1年内体重减轻10%和/或不能解释的发热或明显盗汗持续1个月);③Hb100g/L;④WBC25k/uL;⑤外周血原始细胞≥1%各积1分,分为4组:低危组:0分,中位生存期135个月;中危-1组:1分,中位生存期95个月;中危-2组:2分,中位生存期48个月;高危组:≥3分,中位生存期27个月。对高危组、中危-2组患者推荐异基因造血干细胞移植。病程为1-20年，肯定诊断后中位生存期为5年。本病近20%的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、充血性心力衰竭、出血或反复感染、急性白血病转化、脾切除术后并发症等。