[原创]仿制药一致性评价申报资料要求(试行)

化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求（试行）2016.08.17一、申报资料项目（一）概要（二）药学研究资料（三）体外评价（四）体内评价二、申报资料项目说明（一）概要（二）药学研究资料（三）体外评价（四）体内评价三、申报资料撰写说明附制剂CTD格式药学研究信息汇总表本申报资料项目及要求是参照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）中新注册分类4、5.2类化学药品申报资料的要求，并结合化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价的特点和要求制定的，适用于化学药品口服固体制剂仿制药一致性评价工作研究资料的整理和申报，未尽事宜参照相关管理规定和技术指导原则。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。在不同品种研究的具体情况下，可能不需要提供某些项目的相关信息或研究资料，该项目的编号和名称也应保留，但应在该项目下注明“无相关研究内容”或“不适用”，也可简要说明不填写的理由。其他关于申报资料中涉及到的参考文献、文字格式以及附件中色谱数据和色谱图的提交等各项要求，均参照《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）附件中申报资料撰写说明的要求。（一）概要1.历史沿革2.批准及上市情况3.自评估报告4.临床信息及不良反应5.最终确定的处方组成及生产工艺情况6.生物药剂学分类（二）药学研究资料7.（2.3.P，注：括号内为CTD格式的编号，以下同）制剂药学研究信息汇总表8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂再研发（适用于处方、工艺有改变的品种）8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）工艺再研发8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况8.4.（3.2.P.4）原辅料的控制8.5.（3.2.P.5）制剂的质量控制8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据8.6.（3.2.P.6）对照品8.7.（3.2.P.7）包装材料8.8.（3.2.P.8）稳定性8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案（适用于处方、工艺有改变的品种）8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据（三）体外评价9.参比制剂9.1.参比制剂的选择9.2.基本信息9.3.质量考察9.4.溶出曲线考察9.5.溶出曲线稳定性考察（适用于理化性质不稳定品种）10.质量一致性评价10.1.国内外质量标准收载情况比较10.2.关键质量属性研究10.3.参比制剂与被评价制剂的检验结果11.溶出曲线相似性评价11.1.建立体外溶出试验方法11.2.批内与批间差异考察11.3.溶出曲线相似性比较结果（四）体内评价12.（2.5.P）制剂临床试验信息汇总表13.制剂临床试验申报资料13.1.（5.2）临床试验项目汇总表13.2.（5.3）生物等效性试验报告13.2.1.（5.3.1.2.1）空腹生物等效性试验报告13.2.2.（5.3.1.2.2）餐后生物等效性试验报告13.2.3.（5.3.1.4）方法学验证及生物样品分析报告13.3.（5.3.5.4）其他临床试验报告14.参考文献及相关实验数据研究资料（一）概要1.历史沿革：原研药背景信息、原研和仿制药质量概况2.批准及上市情况：仿制药名称及上市后变更情况3.自评估报告：进行全面论述，提出本品与参比制剂质量和疗效一致性评价的综合评价结果4.临床信息及不良反应：收集历年企业统计的不良反应情况5.最终确定的处方组成及生产工艺情况：列表：处方、工艺6.生物药剂学分类：列表说明不同文献报道的BCS分类，必要时验证表XX：处方组成变化汇总表XX:生产工艺变化汇总原研产品处方变更前处方变更后处方主要变化及原因变更前生产工艺变更后生产工艺主要变化及原因表XX:不同来源的生物药剂学分类生物药剂学分类系统：简称BCS，是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。第一类：高溶解性、高渗透性第二类：低溶解性、高渗透性第三类：高溶解性、低渗透性第四类：低溶解性、低渗透性来源分类情况WHO发布的BCS分类（2005年）NICHD和FDA研究归纳的BCS分类（2011年）tsrlinc网站的BCS分类BDDCS分类……（二）药学研究资料7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求（见本附件所附《制剂CTD格式药学研究信息汇总表》），提供制剂药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。8.（3.2.P）制剂药学申报资料8.1.（3.2.P.1）剂型与产品组成（1）说明具体的剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂（2）说明产品所使用的包装材料或容器。用流程图简要表述制剂工艺过程，并说明生产工艺关键点（如为包衣制剂，应说明包衣材料)，及与参比制剂生产工艺的主要差异。8.2.（3.2.P.2）产品再评价研究详细提供说明原研药或参比制剂的上市情况，并通过提供原研药或者参比制剂的质量概况在内的相关研究资料或文献资料,来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解度、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能相关性，提供原料药和辅料相容性的研究资料。8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料详细说明辅料是否适合所用的给药途径及其每日安全用量，结合辅料在处方中的作用分析哪些性质会影响制剂的关键特性。如有变更，对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方改变的研发过程和确定依据，包括文献信息（如参比制剂的处方信息)、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容），辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，并重点说明处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），重点描述生产工艺的主要变更（包括工艺类型和参数、批量、设备等的变化)及相关的支持性验证研究，包括生产工艺变更的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果等，以及与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验或生物等效性试验等)、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：表XX:批分析汇总表中所列批次的生产工艺如不一致，应在表格下另行说明各批次工艺的不同点。如果仅涉及生产工艺的局部变更，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的及工艺参数控制的合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变及其对产品质量的影响，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其他指标8.3.（3.2.P.3）生产信息8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。上述信息应与申请表、证明文件、生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方以表格的方式列出典型生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述：以目前生产的最大批量（或改变处方后的注册批）为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤)，明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应关注各关键步骤与参数。如原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料的清洗、原辅料的投料量（投料比)等。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。（3）主要的生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。示例如下:生产设备名称型号正常批量范围关键技术参数生产厂备注如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。（4）现行生产规模及其依据：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。（5）列表说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。详细提供确定关键工艺步骤和参数的研究资料，提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。关键工艺步骤关键工艺参数研究情况/确定依据8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围、关键工艺步骤和参数的确认等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受