解析BIG1-98研究更新结果

解析BIG1-98研究更新结果St.Gallen2009乳腺癌共识专家组建议初始使用AISt.Gallen2009专家投票结果：–AI用于绝经后HR+乳腺癌的辅助内分泌治疗:70%的专家建议初始使用15%的专家建议序贯治疗(TAM后)15%的专家放弃投票St.Gallen指南将根据专家投票生成,预计在2009年6-7月发表背景：–上次St.Gallen2007支持TAM2-3年后序贯AI–专家组包括乳腺癌领域多学科的43位国际专家MA17已有大型AI临床试验汇总来曲唑阿那曲唑依西美坦复发率/年(%)04812160235810初始转换延续（年）BIG1-98ATACABCSG6aIESB33首先使用TAM2-3年后在此段时间内转换成AI首先使用TAM5年后在此段时间内转换成AIABCSG-8ARNO95/ITATEAM作为初始辅助治疗，5年弗隆是否优于5年TAM?BIG1-98研究BIG1-98：创新和完整的AI临床试验设计TAM:N=911025年随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBIG1-98是目前AI比较TAM最为完整的设计5年AI是否优于5年TAM？序贯是否优于单药？单药分析：肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98目前能回答的问题序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C3094人，B和D3086人已发表中位随访71月数据核心分析：肯定了5年弗隆优于TAM，研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61月数据BCDVSOR1998年3月由诺华启动研究，命名为FEMTA1999年由IBCSG完善了试验方案，命名为BIG1-98BIG1-98核心分析：中位随访26和61月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDABBig1-98核心分析回答的问题肯定了5年弗隆优于TAM研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61月数据中位随访26月：St.Gallen2005ASCO2005发表于NEJM2005中位随访61月：St.Gallen2009BIG1-98核心分析：中位随访26月结果N=8010.来曲唑更好他莫昔芬更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3514280.81(0.70-0.93)0.003总生存率1661920.86(0.70-1.06)0.16全身DFS*3233830.83(0.72-0.97)0.02DFS(不包括第二原发肿瘤)2963690.79(0.68-0.92)0.002至远处转移时间1842490.73(0.60-0.88)0.001至复发时间2283100.72(0.61-0.86)0.0011.00.50.751.33风险比*从随机分组到出现以下事件的时间：浸润性局部复发,远处转移,任何原因的死亡.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747.弗隆更早降低远处转移风险051015202501234560510152025012345668MonthsANATAMHR95%CIPValueHR+2262650.84(0.70-1.00)0.0626MonthsLETTAMHR95%CIPValueHR+1842490.73(0.60-0.88)0.0011.ThürlimannBetal.NEnglJMed.2005;353:2747-2757.2.Novartisdataonfile.3.HowellAetal;ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60-62.ANATAM年ATAC3TAMLET年BIG1-981,2患者(%)患者(%)ATAC:直到随访100个月，HR+患者中至远处转移时间的风险比:0.84,p=0.022BIG1-98核心分析：中位随访61月样本变化•2005年公布的数据显示弗隆有显著疗效，导致TAM单药治疗组揭盲•619例(25.2%)的TAM患者选择交叉到弗隆组•患者大多数3-5年，淋巴结阳性(47%vs.29%)和肿瘤大小2cm(35%vs.26%)•交叉后使用弗隆的中位时间是18个月•于是，弗隆和TAM组进行了以下比较•意向治疗分析(ITT)•删失分析（Censor）随机TamoxifenLetrozole025ITTCensoredforcrossoverTamoxifenLetrozole02525%随机BIG1-98核心分析：中位随访61月结果1.NEnglJMed353:2747-2757,2005*选择接受LET的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR(95%CI)P事件例数0.500.751.001.25无病生存率ITT5856640.86(0.77–0.96)0.008删失分析6430.83(0.74–0.93)总生存率ITT3303740.87(0.75–1.01)0.07删失分析3303690.81(0.70–0.94)至远处转移时间ITT2870.79(0.68–0.92)0.003删失分析2873510.78(0.67–0.92)357585DFS不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85(0.75–0.96)0.008删失分析5035640.81(0.72–0.92)至复发时间(TTR)ITT3680.82(0.71–0.94)0.004删失分析3680.79(0.68–0.90)441430终点风险比*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到LET组的25.2%患者†患者的截断时间是从TAM换用LET的时间点中位26月中位61月ITT*删失分析†DFSHR95%CIP-值0.810.70-0.930.0030.860.77-0.960.0080.830.74-0.93NRTDRHR95%CIP-值0.730.60-0.880.0010.790.68-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95%CIP-值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NRBIG1-98核心分析：中位随访26和61月结果一致PCA,首次核心分析;MAA,单药治疗组分析;DFS,无病生存率;TDR,至远处复发时间;OS,总生存BIG1-98核心分析结果总结中位26月：证实5年弗隆优于5年TAM–显著提高无病生存率19%(P=0.003)–显著降低复发风险28%(P0.001)–显著降低远处转移风险27%(P=0.001)–降低患者的死亡风险14%(P=0.16)中位61月：进一步证实5年弗隆优于5年TAM–显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险–显示出改善总生存的趋势中位随访26月显示对远处转移事件的控制似乎已经预示着中位随访61月显示的改善总生存的趋势,尽管TAM组有25.2%患者选择交叉到来曲唑组在随访的时间中,所有患者都能完成研究治疗方案,在已知的安全性方面，AI和TAM相似BIG1-98单药分析：中位随访51和76月TAM:N=911025随机分组随机分组LET:N=917TAM:N=1548LET:N=1546TAMLET:N=1548LETTAM:N=1540ABCDAB肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据Big1-98单药分析回答的问题发表于JCO2007–中位随访51月SABC2008–中位随访76月来曲唑更好他莫昔芬更好事件数(LET:TAM)风险比(LET:TAM)(CI)P值DFS3524180.82(0.71-0.95)0.007总生存率1942110.91(0.75-1.11)0.35全身DFS3313740.87(0.75-1.01)0.07DFS(不包括第二原发肿瘤)3073640.83(0.71-0.96)0.01至远处复发时间1932340.81(0.67-0.98)0.03至复发时间2312910.78(0.65-0.92)0.004BIG1-98单药分析：中位随访51月结果1.00.50.751.33风险比CoatesASetal.JClinOncol.2007;25:486-492.风险比事件来曲唑他莫昔芬风险比(95%CI)ITTP-值无病生存意向治疗*CensoredN=2463509N=24595650.88(0.78-0.99)0.84(0.74-0.95)0.03总生存率意向治疗Censored3033430.87(0.75-1.02)0.81(0.69-0.94)0.08至远处转移时间意向治疗Censored2572980.85(0.72-1.00)0.81(0.68-0.96)0.051.00.50.751.251.5来曲唑更好他莫昔芬更好BIG1-98单药分析：中位随访76月结果*Let:Tam:乳腺癌事件,321:363第二原发肿瘤(非乳腺癌),101:115非复发引起的死亡,87:87MouridsenH,etal.SABCS2008Abstract13.2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619(25.2%)例患者交叉到来曲唑组0.60.81.01.21.4FavorsAIsFavorsTamoxifen*ITTincluded25.2%ofwomeninTAMarmwhocrossedovertoreceiveLETduringyears3-5†PatientswhowerecensoredatthetimeofcrossoverfromTAMtoLET1.ATACTrialists’Group;Cancer2003,98:1802-10;2.ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60–2;3.Forbesetal.Lancet2008;9:45-53;4.BIGGroup,NEJM2005,353:2747-57;5.CoatesASetal.JClinOncol2007;25;6.MouridsenHetal.SABCS2008[abstract12].ATACHR+BIG1-9868mos100mos76mos*51mos76mos†HR:0.91(0.75-1.11);p=0.35HR:0.87(0.75-1.02);p=0.08HR:0.81(0.69-0.94)HR:0.97(0.85-1.12);p=0.7HR:0.91(0.79-1.05);p=0.2BIG1-98和ATAC:总生存率BIG1-98和ATAC:死亡事件1.Forbesetal.Lancet2008;9:45-53;2.MouridsenHetal.SABCS2008[abstract13].ATAC中位随访100月1(N=5216)BIG1-98中位随访76月2(N=4922)阿那曲唑TAM绝对差异来曲唑TAM绝对差异总死亡472477-5303343-40复发引起的死亡245269-24216256-40非复发引起的死亡227208+1987870•弗隆组总死亡比TAM少40例，复发引起的死亡比TAM组少40例•降低死亡风险13%(HR=0.87)•阿那曲唑组总死亡比TAM少5例，复发引起的死亡比TAM组少24例•降低死亡风险3%(HR=0.97)该摘要结论:•通过分析两个不同的研究人群和试验设计，与TAM相比，弗隆可能更有效的改善总生存•弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因避免一例的事件需要治疗的患者数(NNT)RugoH,StGallen2009Abstract#136•避免１例远处转移事件，阿那曲唑比来曲