第一章：心血管系统中NO信号分子的发现和作用原理(1998)

第三专题：细胞信号传递第一章：心血管系统中NO信号分子的发现和信号传递第二章：核糖体的结构与功能考试：2012-12-27印莉萍，Email:[e-mail]手机：[phone]－诺贝尔奖与生命科学•科学家的科研经历和奋斗史，使大家能够体会大师们的人生观，发展观，了解他们在人生道路上如何面对困难、面对选择、面对荣辱。•同时将生命科学最基本的，与人类联系最紧密的知识传授给大家，也希望同学们从中领悟到“科学发现”的灵感。今天(20121213)的作业:NO作为细胞信号分子的发现－推理－承认－应用过程。教学目标要点归纳和拓展思考姓名：学号：拓展思考：NO作为细胞信号分子发现－推理－承认－应用－（任选）要点归纳：三位科学家实验RobertF.FurchgottLouisIgnarroFeridMurad第一章：心血管系统中NO信号分子的发现和信号传递1998年RobertFFurchgott,born1916Dept.ofPharmacology,SUNYHealthScienceCenterNewYorkLouisJIgnarro,born1941Dept.ofMolecularandMedicalPharmacologyUCLASchoolofMedicineLosAngelesFeridMurad,born1936Dept.ofIntegrativeBiologyPharmacologyandPhysiologyUniversityofTexasMedicalSchool,Houston专题三：细胞信息传递佛契哥特（RobertF.Furchgott）1916年4月出生于美国南卡的查尔斯顿（SouthCarolina）；1937年先在北卡读大一，之后在北卡大学教堂山分校获化学学士；1940年，24岁，在Northwestern大学获生物化学博士学位，然后在康奈尔大学做博士后；1956-1988年在美国纽约州立大学药理学系任教授；1988-现在纽约州立大学健康科学中心药理学部门（SUNYHealthScienceCenter）的高级客座教授；主要的研究为：药物造成的血管內皮细胞收缩及扩张。路易斯J•伊格纳罗（LouisIgnarro）•1941年出生于纽约州的布鲁克林市；•1962年获得哥伦比亚大学的药理学／化学学士学位；•1966年获得明尼苏达大学的药理学／生理学博士学位；•1966年至1968年，他在美国国立卫生研究院的化学药理学实验室从事博士后研究；•1985年至今，任加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院药学系教授。2006年来到北京参加了诺奖群英会费里德·穆拉德。•穆拉德（FeridMurad），马其顿后裔，美国第二代移民.•1936年出生在美国印第安那州；1958年，他在DePauw大学完成医科预科学业与化学本科学业；•1965年，获得CaseWestern大学医学和药理学双博士学位；•1970-1981年，在弗吉尼亚大学医学院工作，任教授；•1977年，成为得克萨斯－休斯顿大学的首位综合生物及药理学系主任；•1997年美国国家科学院院士•1998任美国国家医学研究院院士•2007年获聘为中国科学院外籍院士2006年也来到北京参加了诺奖群英会得奖成就是:共同发现空气中的污染源一氧化氮在人体循环系统中扮演信号的角色。诺贝尔委员会在颁奖词中说，三人的这项研究结论“带动全球各地众多不同实验室朝气蓬勃的研究活动”。评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中成为信号分子。”颂词中说：“在氮燃烧时所形成的普通污染物一氧化氮，竟对人体器官行使重要的功能，这项发现令人惊讶。”“它可作为对抗污染的武器，也可成为血压的调节器”。本章的主要内容1什么是信号分子2心血管病•1）硝酸甘油的两重性•2）心脏病突发名人猝逝•3）冠心病是一种最常见的心脏病3硝酸甘油与平滑肌收缩和舒张的关系1）佛契哥特（RobertF.Furchgott）的工作•2）路易斯•伊格纳罗（LouisIgnarro）的工作•3）穆拉德（FeridMurad）的工作4NO的信号转导通路5研究成果转化为产品1信号分子•指环境或生物体内的某些分子，用来在细胞间和细胞内传递信息，其功能是使细胞做出适应性反应。主要分为：“物理信号”“化学信号”“生物信号”Dionaeamuscipula(Venus'Flytrap)Mimosapudica(SensitivePlant).Arabidopsis物理信号：光、热、电流、触摸等•气体信号分子：NO，CO•NO是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3-5s。NO曾一直被看作是对生物有毒的简单无机分子。2心血管病硝化甘油的两重性•1864年,诺贝尔以三硝酸丙三醇脂（硝化甘油）及硅藻士制造出安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱，使他得意创立科学界的最高奖项---诺贝尔奖。而当时他患有严重的胸痛即心绞痛时，医生让他用含“硝酸甘油”的药，遭到他激烈地反对，因为在实验过程中他发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛！他给同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？”•其实，这并非是讽刺。科学家在后来的研究中发现：硝酸甘油能舒张血管平滑肌，从而扩张血管。•科学界最高奖项——诺贝尔奖的创立者，阿尔弗莱特•诺贝尔是因心脏病发作于1897年去世。心脏病突发名人猝逝拉瑟特是NBC于华盛顿的分社主任，也是NBC的高级副总裁，1991年起主持《MeetthePress》(《会晤新闻界》)节目。拉瑟特与妻儿早前一同到意大利旅游，以庆祝儿子大学毕业，他自己为了预先录制节目而先行回国，未料在录制节目期间突发心脏病死亡，终年58岁。•2005年8月，著名小品演员高秀敏在长春家中去世，死因为突发性心脏病；2006年12月，著名相声艺术大师马季在北京家中突发心脏病去世；2007年6月23日，59岁的相声大师侯耀文心脏病突发，猝然辞世……心脏病，已成为威胁现代中老年人的一大健康隐患，歌星影星乃至媒体从业者为何总是让人感觉连最后的谢幕都是脚步匆匆，这的确值得深思。罗阳是歼－１５舰载机研制现场总指挥、中航工业沈阳飞机工业（集团）有限公司董事长、总经理。•他投身祖国航空事业３０年来，秉持航空报国的志向，坚持敬业诚信、创新超越的理念，兢兢业业，攻坚克难，长年超负荷工作，带领工程技术人员完成了多个重点型号研制，直至生命的最后一刻，为我国航空事业发展作出了突出贡献。•心肌梗死，51岁中国航空工业集团公司决定授予罗阳“航空报国英模”称号，习近平总书记，28日，中共中央组织部决定追授罗阳「全国优秀共产党员」称号。走你手势“航母style”引发模仿热潮冠心病（coronaryarteryheartdisease,CHD）•是一种最常见的心脏病，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍和(或)器质性病变，故又称缺血性心脏病(IHD)。世界卫生组织对冠心病分类如下•（1）无症状性心肌缺血•（2）心绞痛•（3）心肌梗死•（4）缺血性心肌病•（5）猝死••请思考:发病部位•变窄原因•治疗目标心脏的外形和血管主动脉从较高和较低的腔静脉左心房右心房左心室右心室肺动脉冠状动脉冠状动脉循环血管铸型•富含氧的血从肺进入左心房，通过二尖瓣，进入左心室，通过主动脉瓣，血液从左心室被泵入主动脉,再到机体的其他部位。一旦富含氧的血进到身体的组织，贫瘠氧的血通过从较高和较低的腔静脉回到心脏的右心房。从右心房，血流通过三尖瓣进入右心室，从右心室，血被泵入肺动脉瓣进入肺动脉，出肺，完成循环。粥样动脉硬化(atherosclerosis)3硝酸甘油与平滑肌收缩和舒张的关系•1）佛契哥特（RobertF.Furchgott）：血管壁的“三明治”实验模型•2）路易斯•伊格纳罗（LouisIgnarro）：光谱分析确定了硝酸甘油释放NO•3）穆拉德（FeridMurad）：酶活实验证明了EDRF-NO-cGMP三者的关系佛契哥特（Furchgott）•从小喜爱大自然，专情于自然史，家乡的查尔斯顿博物馆使其受益颇多，捡贝壳，观鸟……儿时的这些习惯关联着他往后的科学探索。他上高中时确立了想当科学家的理想。他对自己获奖感到意外，非常谦虚地说：“一氧化氮被称作是一种与生命息息相关的毒素。我觉得我所做的只是一种传统的生命医学研究。”乙酰胆碱ACh究竟是引发血管舒张还是收缩（血管条总是缩短）？悬而未决了整整六年意外的發現•在1978年5月7日，Furchgott的技术员DavidDavidson，为图简便，并没有按照实验规定步骤制备血管条，而制备的是主动脉环。•结果他发现，ACh不但不使主动脉环收缩，反而却诱发其舒张。此结果屡试不爽。切割血管条，一直是把血管内膜面搭在指尖上进行操作，常常造成血管壁的磨擦，摩擦？他以不同的方式摩擦血管环內壁，再给予乙酰胆碱刺激，发现乙酰胆碱无法使血管产生舒张的反应。佛契哥特进一步采用组织染色的方法，发现对ACh无舒张或呈收缩反应血管条不含血管内皮细胞，而对ACh呈舒张反应的血管条则包含有血管内皮细胞。•推论：血管內皮细胞会释放出某种因子，使血管平滑肌舒张。佛契哥特的三明治实验内皮细胞平滑肌细胞压力测量计內皮细胞舒张因子•于1980年Furchgott完美的实验成功地呈现：乙酰胆碱只有在內皮细胞完整时才会扩张血管壁。是一种未知的信息传导物质而造成血管平滑肌肉放松。他命名这种信息传导物质为EDRF（endothelium-derivedrelaxingfactor，內皮细胞舒张因子）。•论文的发表引起全球的EDRF研究热。•同时Furchgott提出「乙酰胆碱引发由内皮细胞反应的血管舒张现象」.即「三明治」实验引领了后续科学家的研究.费里德·穆拉德。•穆拉德出身贫寒，时常在父亲开的小饭店做帮手。看到没有文化的父母整天在餐馆忙于生计，他从小就认识到了知识的重要性。他不安现状，认真读书，成了他们家庭的第一位大学生，并且早在12岁时就确立了做医生的志向。穆拉德说：“30年来，我一直把诺贝尔奖作为追求目标！”•穆拉德夫妇有四个女儿和一个儿子。在穆拉德早年为同时获得医学博士和哲学博士双学位而刻苦读书的那七年。为此，家境平平的穆拉德课余要同时打两份工，包括做超级市场的售货员，以弥补整个家庭的生活费用。获得医学博士后，他曾担任过一段时间的临床医生，后来因为感悟到“基础科学能造福更多的人类”而钻进了实验室。•穆拉德逐渐意识到，搞医学研究可以给更多的人带来帮助。他说“要喜欢你的工作，善于从中发现乐趣。如果你能解决一个从来没有人能解答的问题，那是无与伦比的幸福。我喜欢作为第一发现者的美妙感觉。”•上个世纪，医生们就已经知道硝酸甘油这个有“小炸弹”之称的物质，在治疗心绞痛上的效用。•不过在那时，医生们忽视了这种物质所起作用的全部机理。•硝酸甘油为什么能够成为心脏病人的“救命草”却困扰了科学界一百多年。•1977年，穆拉德从牛的动脉血管上取出一块活体进行检验，他把按一定比例混合的一氧化氮和氮的混合气体注入这个活体上，当混合气体通过光滑的心肌时，心肌就放松了。如果从外部通过硝酸甘油提供一氧化氮，那么得到的结果也与上述情况完全相同。他确定硝酸甘油等有机硝酸酯必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用。费里德·穆拉德。•发现乙酰胆碱刺激胸主动脉血管环后所遗留之培养液(内含EDRF—NO）活化平滑肌的鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase）,进而产生cGMP；•后来进一步测量,发觉NO的产生量与鸟苷酸环化酶活化量成正比；Murad的酶活试验图1NO通过刺激鸟苷酸环化酶诱导cGMP的合成，从而导致肌球蛋白的松弛。图2乙酰胆碱刺激内皮细胞产生NO，NO可以渗透进入肌肉细胞，并激活肌肉细胞，使其放松。伊格纳罗•长期研究亚硝基化合物的药理作用的伊格纳罗与佛契哥特合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现EDRF与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能