帕金森病的非运动症状的治疗

帕金森病非运动症状治疗PD非运动症状的认识过程1817年JamesParkinson对PD的最早描述“thesensesandintellectbeinguninjured”2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）PD非运动症状基本情况发生率高——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状——25%的患者具有四项以上的非运动症状——21%的PD患者以非运动症状起病识别率低——62%的非运动症状没有报告影响生活质量——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状——有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少PD主要非运动症状分类一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征三．神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状四．自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿PD病程进展模式HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–952一、感觉障碍1.嗅觉障碍80%~90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN“新发PD诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征2.疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍疼痛的处理：抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效二、睡眠障碍1.入睡困难2.睡眠维持困难（睡眠片断化）3.日间过度嗜睡4.不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）5.快速眼球运动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorderRBD）入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症有关：——将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡(EDS)发生机制：——部分是夜间失眠的补偿——部分与药物有关——部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth睡眠量表(≥10分提示EDS)治疗：——停用对睡眠有影响的药物——鼓励患者增加活动——养成良好的睡眠卫生习惯——可以考虑使用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感——休息或静止状态下症状加重——活动后症状缓解——夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物(睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12mg)——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、神经精神症状•抑郁•焦虑•精神症状•认知功能障碍•冲动控制障碍抑郁发生率：约10-45%优化抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药多巴胺受体激动剂（如：普拉克索）具有抗抑郁治疗的循症医学证据尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）三、神经精神症状焦虑发生率：约40%临床表现——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在“关”期治疗——“关”期焦虑症患者多巴胺能治疗有效——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、神经精神症状情感淡漠症状特点——是PD特征性的表现——可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表——情感淡漠评定量表（apathyratingscale）——情感淡漠症状清单（apathyinventory）治疗——利地林——安非拉酮——多巴胺受体激动剂三、神经精神症状三、神经精神症状精神障碍临床表现——视幻觉：发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像——妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变——药物副作用——继发于认知功能障碍三、神经精神症状精神障碍一般治疗——控制诱因感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍——减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物——减少抗PD药物停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰——DR激动剂——L-dopa三、神经精神症状精神障碍药物治疗——增加非典型抗精神病药物氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能奎硫平：ANN指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐——典型抗精神病药物可加重PD症状，不推荐——加用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀：EFNS指南B级推荐多奈哌齐：EFNS指南C级推荐认知功能障碍轻度认知功能障碍——PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变≥1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆——发生率约为21%——62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD痴呆——点患病率：25~30%——累积患病率：60~83%——PD患者发生痴呆的风险是正常人群的6倍三、神经精神症状认知功能障碍治疗策略(ANN指南)证据分析结论：——对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤（两项2级证据）——对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究）——尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：——可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD(B级)——可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD(B级)MiyasakiJM,etal.Neurology,2006,66:996-1002三、神经精神症状认知功能障碍治疗策略(EFNS指南)停用可能加重认知功能损害的药物：——抗胆碱能药物（B级）——金刚烷胺（C级）——三环类抗抑郁药（C级）——托特罗定和奥昔布宁（C级）——地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：——卡巴拉汀（A级）——多奈哌齐（C级）——加兰他敏（C级）——考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗HorstinkM,etal.EurJNeurol,2006,13:1186-202三、神经精神症状胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异常性功能障碍四、自主神经功能障碍发生机制中枢机制——迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制——副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍——交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压——交感胆碱能功能障碍：出汗减少四、自主神经功能障碍便秘发生率：约70%临床特点——可能发生在运动症状之前——对多巴胺能药物反应差治疗——停用抗胆碱药物——非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动——使用软便剂、缓泻药、乳果糖等——加用多潘立酮四、自主神经功能障碍吞咽困难和流涎吞咽困难——一般发生在疾病晚期——可导致窒息和误吸——处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术流涎——主要原因为吞咽减少——可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍排尿异常发生率：27%~39%逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿——睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入——加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定——加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍尿频、尿急、夜尿、尿失禁寻找并处理感染膀胱残余尿量测定100ml教会患者自我间歇导尿外周抗胆碱药物好转？是是持续监测膀胱残余尿量否否WingeK,etal.MovDisord,2006,21(6):737-45.排尿异常的处理流程排尿异常逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症治疗：α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神经功能障碍体位性低血压发生率：约50%药物治疗——米多君（管通）：兴奋外周α肾上腺素受体，起始剂量2.5mg/日（EFNS指南A级推荐）——氟氢可的松，增加水钠潴留，起始剂量0.1mg/日——监测血压，防止出现卧位高血压四、自主神经功能障碍体位性低血压非药物治疗——避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂）——增加钠盐摄入——抬高床头10~30度——穿弹力丝袜——仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐四、自主神经功能障碍出汗异常临床表现：大部分为多汗，少数为少汗发病机制：可能与下丘脑损伤有关症状特点——症状波动的患者更易出现——大部分发生在“关”期，少部分发生在“开”期治疗——减少症状波动——加用抗胆碱能药物四、自主神经功能障碍性功能障碍大多数表现为性功能减退——加用昔多芬（伟哥）（EFNS指南A级推荐）——加用多巴胺受体激动剂：阿普吗啡和培高力特少数为性功能亢进——停用多巴胺受体激动剂——症状严重者可加用抗精神病药物四、自主神经功能障碍非运动症状的“症状波动”现象66%的焦虑症状、64%的多汗症状、58%的思维迟缓、56%的疲劳症状、54%的静坐不能都存在症状波动现象非运动症状的波动可能也与多巴胺受体受到波动性刺激有关持续性多巴胺刺激(CDS)可能有助于改善PD非运动症状波动多巴胺能治疗有效的症状精神神经症状——抑郁、焦虑、情感淡漠——快感缺失——“关”期惊恐发作自主神经功能障碍——尿急——夜尿——性功能障碍——流涎——便秘睡眠障碍——不宁腿综合症——REM睡眠期行为障碍感觉障碍——症状波动相关的疼痛——与PD相关的原发性疼痛疲劳非运动症状波动精神神经症状——幻觉——妄想——冲动控制障碍自主神经功能障碍——直立行低血压——恶心睡眠障碍——日间过度嗜睡——睡眠呼吸暂停——睡眠发作多巴胺能治疗加重的症状小结与展望更多的关注非运动症状，提高识别率开发效度和信度更好的评价量表获得更多RCT证据，指导临床工作神经保护治疗Thanks！