异烟肼片工艺规程50mg

文件系统——技术标准1/221、品名、剂型、规格1.1品名：异烟肼片英文名：IsoniazidTablets汉语拼音：YiyanjingPian1.2剂型：片剂1.3规格：50mg2、批准文号：国药准字3、处方与依据3.1处方（1万片）：产品名称品名规格每片含量（g）批投料量（kg）备注异烟肼片异烟肼药用标准0.050.5直投淀粉药用标准0.0470.47直投糊精药用标准0.0080.08直投糖粉药用标准0.0120.12直投淀粉浆适量0.01310%硬脂酸镁药用标准0.0010.01外加羧甲基淀粉药用标准0.00220.022外加题目异烟肼片工艺规程文件编码TS-MMD006-00文件类别生产管理制定部门生产技术科审核人批准人制定日期年月日审核日期年月日批准日期年月日颁发部门GMP办公室生效日期年月日印制份数4份分发部门生产技术科、口服固体制剂车间、质量监督科GMP文件技术标准TS2/223.2处方依据：中国药典2010年版二部4、产品概述4.1产品特点：本品为白色片。4.2适应症：（1）异烟肼与其它抗结核药联合，适用于各型结核病的治疗，包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。（2）异烟肼单用适用于各型结核病的预防：①新近确诊为结核病患者的家庭成员或密切接触者；②结核菌素纯蛋白衍生物试验（PPD）强阳性同时胸部X射线检查符合非进行性结核病，痰菌阴性，过去未接受过正规抗结核治疗者；③正在接受免疫抑制剂或长期激素治疗的患者，某些血液病或网状内皮系统疾病（如白血病、霍奇金氏病）、糖尿病、尿毒症、矽肺或胃切除术等患者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者；④35岁以下结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性的患者；⑤已知或疑为HIV感染者，其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者，或与活动性肺结核患者有密切接触者。4.3用法用量：口服预防：成人一日0.3g，顿服；小儿每日按体重10mg/kg，一日总量不超过0.3g，顿服。治疗：成人与其他抗结核药合用，按体重每日口服5mg/kg，最高0.3g；或每日15mg/kg，最高900mg，每周2~3次。小儿按体重每日10~20mg/kg，每日不超过0.3g，顿服。某些严重结核病患儿（如结核性脑膜炎），每日按体重可高达30mg/kg（一日量最高500mg），但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。4.4贮藏：遮光，密封,在干燥处保存。4.5有效期：暂定三年GMP文件技术标准TS3/225﹑生产工艺流程及环境区域划分示意图为D级区为一般生产区原辅料入库总混称量整粒沸腾干燥混合包装分装压片包装材料内包装材料润滑剂崩解剂中转暂存中转粘合剂制粒去皮GMP文件技术标准TS4/226﹑片剂在生产与贮藏期间均应符合以下规定6.1片剂生产所用原、辅料应按照工艺要求进行处理。6.2配料时应检查原、辅料的颜色、臭味等，发现异常现象应及时向有关人员反映，研究处理。6.3片剂生产中所用原、辅料均应为药用。6.4生产过程中原、辅料应混合均匀，小剂量或含有毒剧药物的片剂可根据药物的性质，采用逐级稀释或溶剂溶解等适宜方法进行混合，使药物分散均匀，以保证安全有效。6.5片剂的溶出度、重量差异，应符合药典规定。6.6片剂外观要完整光洁，色泽均匀，应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。6.7片剂应贮存于干燥、洁净、密闭的容器内，防止受潮发霉、变质。6.8配方中批用量的湿润剂的用量供操作人员参考，重要的是根据药品的物理性状和实践经验及适应压片的颗粒合理使用。7﹑常用辅料的要求7.1片剂所用辅料均应符合药典规定的或经卫生部门批准的质量标准，并按处方规定量投料，某些易降低药效的原料，应根据实际情况适当增加投料量，以保证药品质量。7.2片剂所用的辅料、附加剂等均应符合药典规定的质量标准或经卫生部门批准的质量标准，并且必须具有稳定的理化性质，不与主药产生配伍变化，不影响主药规定的释放、吸收，对人体无害。其用量应适宜，以保持片剂的稳定性，适应片剂工艺的需要，并且不影响主药的含量测定。7.3几种常用辅料7.3.1淀粉7.3.1.1本品为白色粉末，无臭、无味，不溶于冷水与乙醇。7.3.1.2本品应采用以玉米为原料制得的淀粉。7.3.1.3本品含水量不得超过14%。7.3.2硬脂酸镁GMP文件技术标准TS5/227.3.2.1本品为白色，轻松、无砂性的细粉，微有特臭，与皮肤接触有滑腻感。7.3.2.2本品含水量不得超过5%。7.3.2.3游离脂肪酸不得超过4%。7.3.2.4细度全部通过60目筛。7.4水质要求：7.4.1纯化水工艺流程：饮用水→原水箱→加药装置→石英砂过滤器→活性炭吸附器→软化过滤器→精密过滤器→二级反渗透→紫外灭菌器→精密过滤器→用水点↑给药系统7.4.2打浆用水，设备、容器具的终洗均用纯化水。8﹑操作过程及工艺条件8.1称量和预处理8.1.1从质量部门批准的供货单位购进原辅材料。原辅料须检验合格由质量部门放行后，方可使用。原辅料生产商的变更应通过小样试验，必要时须通过验证。8.1.2物料应经缓冲区脱外包装或经适当清洁处理后才能进入备料室。原辅料配料室的环境和空气洁净度与生产一致，并有捕尘和防止交叉污染措施。8.1.3原辅料使用前应目检，核对毛重。8.1.4称量用的衡器应定期校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上合格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。8.1.5过筛前核对品名、规格、批号和重量等。过筛后的原辅料应在盛器内外贴有标签，写明品名、批号、规格、重量、日期和操作者等，做好相关记录。8.1.6过筛粉碎设备应有吸尘装置，含尘空气经处理后排放。8.1.7筛网每次使用前后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。8.2配料GMP文件技术标准TS6/228.2.1配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、包装情况。8.2.2将异烟肼、淀粉、糊精、糖粉分别称量，配好的料装在清洁的容器里，容器内、外都应有标签，写明物料品名、规格、批号、重量、日期和操作者姓名。8.2.3将称量好的原辅料加入三维运动混合机内，充分混合15分钟。8.2.4按处方量配制10%的淀粉浆，盛放于不锈钢桶内。8.2.5处方计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。8.3制粒8.3.1用高速混合制粒机制粒。8.3.2使用的容器、设备和工具应洁净，无异物。8.3.3将称好的料一次加入混合制粒机内。设定混合2分钟8.3.4加入配制好的润湿剂，设定湿混时间4分钟，润湿剂要分次加入，不要一次加完，要经常观察颗粒的软硬程度。8.3.5搅拌桨和制粒刀的速度要由低速到高速，严格进行控制，一个批号制的颗粒的松紧度要一致。8.3.6当混合制粒结束时，彻底将混合器的内壁和盖子上的物料刮擦干净，以减少损失，消除交叉污染的风险8.4干燥8.4.1颗粒水分控制在0.5～0.7%之间。否则，高了易粘冲，低了易裂片。8.4.2严格控制干燥温度在60-65℃，防止颗粒融熔、变质，并定时记录温度。8.4.3采用沸腾干燥时所用的空气应净化除尘，排出的气体要有防止交叉污染的措施。操作中随时注意沸腾室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。8.4.4应定期检查干燥温度的均匀性。8.5整粒与混合8.5.1过16目筛整粒。8.5.4采用二维运动混合机进行总混，每混合一次为一个批号。GMP文件技术标准TS7/228.5.5混合机内的装量一般不宜超过该机总容积的三分之二。8.5.6混合好的颗粒装在洁净的容器内，容器内、外均应有标签，写明品名、规格、批号、重量、日期和操作者等，及时送中间站贮存，填写半成品进站记录及半成品请验单监测规定项目。8.5.7清场：整粒岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。8.6中间站8.6.1中间站必须有专人负责验收、保管半成品。按品种、规格、批号明显标志，加盖分区存放。并按作业计划向各工序发放，做好记录。8.6.2颗粒存放在颗粒中转站，外包装为不锈钢桶，内套无毒塑料袋，袋口扎紧，不锈钢桶加盖。8.6.3统一管理车间半成品的各种周转容器及盛具。各工序使用后的容器及盛具退回中间站后要检查，清洗并烘干后才能再使用。8.7压片8.7.1用Ф7mm的浅冲压片，理论片重为0.12g。8.7.2压片室与外室保持相对负压，粉尘由吸尘装置排除。8.7.3压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。建立冲模使用档案和冲模清洁保养管理制度，保证冲模质量，提高冲模使用率。8.7.4冲模使用前后均应检查品名、规格、光洁度，检查有无凹槽、卷皮、缺角、爆冲和磨损，发现问题应追查原因并及时更换。为防止片重和厚度差异，必须控制冲头长度。采用刻字冲头，使用前必须核对品名、规格、冲头应字迹清晰、表面光洁。8.7.5压片前应试压，并检查片重、硬度、厚度、崩解度、脆碎度和外观，测含量。符合要求后才能开车，开车后应定时（每隔15分钟）抽样检查平均片重，确保片重差异在允许范围内。8.7.6压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。8.7.7压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，容器内，外都应有标签，写明GMP文件技术标准TS8/22品名、规格、批号、重量、操作者和日期，然后送中间站贮存，填写半成品进站记录。8.7.8清场：压片岗位按清场SOP进行清场，并填写生产记录。8.7.9压片过程中取出供测试或其他目的之药片不应放回成品中。8.7.10压片时可能发生的问题及处理方法：8.7.10.1松片：松片在压片操作中时常发生，片剂置于中指与食指之间，如用拇指轻压即碎裂，或放入空瓶内，轻轻振摇即碎裂者称之为松片，究其原因可分以下几点：8.7.10.1.1压片时压力不足。由于压片时压力不足，不能使颗粒互相密切粘结，如适当加大压力，即可克服松片现象，但压力不可过大，以免导致片剂崩解困难或产生裂片，故压力必须适宜。8.7.10.1.2因颗粒不合要求所引起的松片8.7.10.1.2.1湿润剂用量不足或选择不当导致所制得的颗粒质松，细粉较多，压片时即使加大压力亦不能克服，只有另选粘性更加强有力的湿润剂重制颗粒。8.7.10.1.2.2原料过于干燥。8.7.10.1.2.3操作不当，例如由于粉末堵塞下冲而不能动，装的颗粒少。8.7.10.2裂片：裂片亦称顶裂，即片剂压成后，一经振动或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的现象。8.7.10.2.1压力过大：压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，润湿剂的结合力，能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。8.7.10.2.2上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不正直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力便不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形，其情况大致有三种：8.7.10.2.2.1模孔内部倾斜，形成上大下小。8.7.10.2.2.2模孔内径中部稍大，而两端小，则在片剂顶击模孔时裂片。GMP文件技术标准TS9/228.7.10.2.2.3模孔内径中部较小而两端较大，则不易裂片。8.7.10.2.3压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。8.7.10.2.4粘合剂或湿润剂选择不当，制粒时粘合剂及湿润剂过少，粘性不足则颗粒干燥后，细粉较多，若粘性太大则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难，片面麻点，故加入粘合剂要适当，如细粉过多，可筛出少许，颗粒太硬，应返工重新制粒并追加崩解剂。8.7.10.2.5颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，改进方法应调整润湿剂的浓度与用量，改进制粒方法或将结晶体粉碎制粒，加以克服。8.7.10.3粘冲：一般发生在上冲，冲头或模孔粘有粉末或细粒时所压出之片剂表面有凹痕或边缘现缺口，非但影响片子外观，亦常使主药含量不足，其原因为：8.7.10.3.1新制冲头在用时表面不光滑或因冲头长久使用，或在保存及装入机体时不慎，而使冲头表面发生碰撞，导致冲头遭受损坏，易在压片过程中产生粘冲现象，故应将新用冲头仔细磨光。表面刻有图案或字体的冲头在压片时，及时清涮纹路或适