ICH指导原则Q1培训资料

ICH技术指导原则Q1简介1ICH指导原则概述名称ICH原为InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse（人用药品注册技术要求国际协调会），现已更名为TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse（人用药品技术要求国际协调理事会），简称ICH（国际协调理事会）成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。ICH指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别:QualityGuidelineSafetyGuidelineEfficacyGuidelineMultidisciplinaryGuidelineICH指导原则查询网址•英文版：•中文版：国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心=A009&m1=10&m2=&nty=F01Q1指导原则2014/7/254Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1B稳定性试验：新原料和制剂的光稳定性试验Q1C稳定性试验：新剂型的要求Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计Q1E稳定性数据评价Q1发布历史编号阶段发布历史Q1A(R2)Step51993-10-27发布Q1A1999-10发布Q1A（R）2003-2-6Q1BStep51996-11-6Q1CStep51996-11-6Q1DStep52002-2-7Q1EStep52003-2-6Q1F废止废止时间：2006-6-8Q1A（R2）指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立原料药的再次试验期或制剂的货架期以及推荐的贮存条件。指导原则的范围1、适用产品主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料不包括简略申请、变更申请、临床试验申请等所要求的资料以及特殊剂型。生物技术与生物制品见Q1C和Q5C2、适用地区气候带I气候带IIQ1A（R2）1、强制破坏试验Q1A（R2）备注：如果在加速或长期放置条件下已证明某些降解产物并不形成，则可不必再做专门检查。原料制剂ICH/指导原则批次：1批条件：温度、湿度、氧化、光照、pH值目的：①确定可能的降解产物②了解降解途径和分子内在的稳定性③反映产品的稳定性④论证分析方法的有效性包装：未明确规定批次：至少1批条件：光照ChP2015影响因素、专属性强制降解实验/影响因素实验ICHChP2015指导原则条件高温:≥40℃高湿:≥RH75%pH范围氧化高温：60℃、40℃高湿：①75%±5%90%±5%，25℃②75%±1%，15.5℃~60℃92.5%,25℃高温、高湿（综合了ICH与ChP）酸碱氧化频率结合贮藏、运输、使用过程0、5、10天0、5、10、30天Q1A（R2）备注：光照实验将在Q1B中详细讨论2、加速、长期试验（1）批次的选择以及包装容器Q1A（R2）原料制剂ICH/指导原则批次：至少3批规模：中试工艺：与上市批相同质量:能代表上市批包装：与上市批相同批次：至少3批规模：中试或2批中试，1批较小（证明合理）工艺：与上市批相似，处方相同质量:能代表上市批包装：与上市批相同ChP2015批次：至少3批规模：一定规模工艺：与上市批一致质量:能代表上市批包装：与上市批相同批次：至少3批规模：至少1万粒工艺：与上市批一致质量:能代表上市批包装：与上市批相同（2）试验频率以及考察条件A、一般情况Q1A（R2）加速条件频率申报数据涵盖最少时间ICH40℃±2℃/75%RH±5%RH30℃±2℃/65%RH±5%RH正常：6个月（0月、6月以及1个点）接近显著变化限度：加设1点显著变化：中间试验，12个月（0、12月以及2个点），包括所有检验项目6个月ChP201540℃±2℃/75%RH±5%RH30℃±2℃/65%RH±5%RH正常：1、2、3、6月不合格：中间试验，6个月/指导原则40℃±2℃/75%RH±5%RH30℃±2℃/65%RH±5%RH正常：6个月（0月、6月以及1个点）接近显著变化限度：加设1点显著变化：中间试验，12个月（0、12月以及2个点），包括所有检验项目6月备注：当长期为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件Q1A（R2）长期条件频率申报数据涵盖最少时间ICH25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH第一年3个月1次，第二年6个月1次，之后一年1次12个月ChP201525℃±2℃/60%RH±10%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH0、3、6、9、12、18、24、36月/指导原则25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH第一年3个月1次，第二年6个月1次，之后一年1次新药：12个月仿制药：6个月Q1A（R2）B、特殊情况拟冷藏条件申报数据涵盖最少时间ICH加速：25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月长期：5℃±3℃12个月ChP2015加速：25℃±2℃/60%RH±10%RH/长期：6℃±2℃/指导原则加速：25℃±2℃/60%RH±5%RH6个月长期：5℃±3℃12个月Q1A（R2）拟冷冻条件申报数据涵盖最少时间ICH5℃±3℃或25℃±2℃/长期：-20℃±5℃12个月ChP2015////指导原则5℃±3℃或25℃±2℃/长期：-20℃±5℃12个月-20℃以下贮藏的酌情考虑（3）检验标准Q1A（R2）原料制剂ICH方法：用充分验证的、能指示稳定性项目：物理、化学、生物、微生物方法：用充分验证的、能指示稳定性项目：物理、化学、生物、微生物、保护剂含量、功能性测试ChP2015/指导原则方法：经验证过的方法，重视降解杂质的检查项目：针对不同剂型进行了详细的规定（4）显著变化的定义原料药：即指不符合规定。制剂：①含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过限度要求；③外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每揿剂量）不符合标准要求。④pH不符合规定⑤12个计量单位的溶出度不符合规定。加速条件下不属于明显变化，不需要中间条件试验的如下：1、设计应在37℃熔化的栓剂发生软化，且其熔点得到了明确的验证；2、如果确属于明胶交联引起的，12粒明胶胶囊或凝胶包衣片的溶出度不符合规定。备注：Chp2015没有规定，指导原则与上述一致Q1A（R2）（5）数据评估（将在Q1E详述）①统计分析的手段②有时数据表明降解和变异非常小，以致于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的，这时通常不必进行正式的统计分析，只要提供省略的理由即可Q1A（R2）（6）稳定性承诺（制剂）A、当申报批次的长期稳定性数据在批准时还无法涵盖所建议的货架期时，应承诺在批准后继续进行稳定性研究，以建立确切的货架期。B、当申报的三批生产批次长期稳定性数据已涵盖了所建议的货架期,则认为不需进行批准后的承诺。否则，有下列情况之一的也应承诺：1、如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至货架期，应承诺继续这些研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验。2、如果递交的稳定性研究数据资料包含的生产批次少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的货架期和进行六个月的加速试验，并补充试验的批次到至少三批，进行直到所建议的货架期的长期稳定性试验和进行六个月的加速试验。3、如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究直到所建议的货架期和进行六个月的加速试验。Q1A（R2）1、适用范围主要阐述注册申报新分子实体及其制剂所需报送的光稳定性试验资料2、研究内容①原料药试验；②除去内包装的制剂试验；③除去外包装（带内包装）的制剂试验（如需要，可以进行）；④上市包装的制剂试验（如需要，可以进行）。备注：制剂的试验是依据“制剂光稳定性决策流程图”，通过对其光暴露试验是否产生了不可接受的变化的结果判断进行设计Q1B3、光源选项1：采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO10977(1993)]。ID65相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。选项2：①冷白荧光灯应具有ISO10977(1993)所规定的类似输出功率。②近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。Chp2015：供试品开口放在有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx放置10天，于第5天、第10天取样。Q1B4、方法：总照度：不低于1.2×106Lux·hr（4500lx×11.1天）近紫外能量不低于200w·hr/m2若用遮光对照样品（如用铝箔包装）作为暗度控制（darkcontrols）考察由热引起的变化对总变化的影响，应将其与受试样品并排放置。备注：尽可能的接受充分光照，并排除放样时其他因素引起的质量变化（氧化、热、升华等），必要时可同步避光考察Q1B原料Q1B试验内容强制降解试验评价原料药的总体光敏感性、建立分析方法、阐明降解途径确认试验为原料的储藏、包装、标签提供信息批次明确光稳定性的1批不明确的加做2批样品放置固体分散，厚度不超过3mm液体化学惰性的透明容器样品分析项目外观、溶液颜色、澄清度、含量、杂质取样均质化分析立即分析，如有对照，同步比较结果判断强制降解无需设定降解变化定性或定量的限度确认研究确认处方、工艺、包装中必要的预防措施制剂Q1B试验内容一般按决策树设计内包装避光的只需直接暴露实验输液、乳膏加做使用时光稳定性批次明确光稳定性的1批不明确加做2批样品放置片剂、胶囊分散单层化学性质不稳定保护的惰性容器中样品分析项目外观、溶液颜色、澄清度、溶出度、崩解、含量、杂质取样代表性，均质化，固体（20片）分析立即分析，如有对照，同步比较结果判断包装、标签的说明结合其他稳定性综合考虑Q1B1、原则①任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。②需要考虑由于数据收集量的减少而得出与完整设计方案比较相对短的重检期或有效期的潜在风险。2、适用性①可应用于绝大多数药物制剂的正式稳定性研究。②原料药而言，矩阵法的应用有一定的限制，而括号法则通常不适用。③应用矩阵法时，应当考虑由支持性数据所显示的的数据波动性和产品的稳定性。④若在一个设计方案中同时使用括号法与矩阵法，需谨慎考虑并进行科学验证。Q1D括号法定义：这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，它仅针对某些设计因素极端点的样品进行考察，如在所有的时间点进行完整试验一样进行考察。这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成相同或非常相近(如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组份填充于不同体积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列)，即可用括号法。括号法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制剂系列。Q1D