赫赛汀胃癌肿瘤

靶向HER2，标准之选赫赛汀®，HER2阳性转移性胃癌的标准治疗上海罗氏方洪燕HER2状态与OS(中位随访62个月)KurokawaY,etal.2012ESMOAbstract677P.0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)HER2IHC0081237HER2IHC1+HER2IHC2+HER2IHC3+5时间(年)OS0.0640.20.40.60.81.0全组(n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P0.001HR=1.56(95%CI,1.23-1.99)时间(年)OSHER2阳性*可能与早期胃癌患者的预后显著相关*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+KurokawaY,etal.2012ESMOAbstract677P.0.0640.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0(n=482)(n=256)(n=267)(n=148)P=0.018HR=2.00(95%CI,1.11-3.58)HER2(+)HER2(-)HER2(+)HER2(-)P=0.047HR=1.86(95%CI,1.00-3.47)P=0.079HR=1.48(95%CI,0.95-2.29)HER2(-)HER2(+)P=0.084HR=1.43(95%CI,0.95-2.16)术后时间(年)术后时间(年)术后时间(年)术后时间(年)OSHER2(+)HER2(-)OSOSOS0851237640851237640851237640851237HER2状态、疾病分期与OS(中位随访62个月)HER2阳性*是已切除胃癌患者不良预后的独立因素，越早期患者的死亡风险越大Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+明确胃癌HER2状态对于增加胃癌患者治疗机会及提高生存率具有重大影响BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697所有晚期胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时明确肿瘤的HER2状态。2012年卫生部胃癌诊疗路径推荐常规检测HER2术前化疗辅助化疗姑息化疗根治手术联合脏器切除手术姑息化疗可选择的检查项目：（1）AFP、CA125、CA724、CA242、HER2免疫组化检测术后病理学检查与诊断包括：免疫组化指标，包括诊断、治疗、预后相关指标，如HER2、CK等对于HER2表达呈阳性的（免疫组化染色呈+++，或免疫组化呈++且FISH检查呈阳性）的晚期胃癌患者，考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向药物曲妥珠单抗赫赛汀®成功将HER2阳性*晚期胃癌总生存期延长至一年以上T+X/FC*8EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13HER2-阳性(HER2IHC2+/FISH+andIHC3+)1.Murad,etal.Cancer1993;2.Vanhoefer,etal.JCO2000;3.Ajani,etal.ASCOGI2009;4.VanCutsem,etal.JCO20065.Dank,etal.AnnOncol2008;6.Cunningham,etal.NEJM2008;7.Kang,etal.AnnOncol2009;8.VanCutsem,etal.JCO2009*87.1%patientsreceivedXeloda;T=Herceptin051015X/FC*8未进行HER2的筛选*HER2阳性：IHC3+或IHC2+/FISH+ToGA试验第一个在无法手术切除的局部晚期、复发或转移性HER2阳性胃癌中探索化疗联合赫塞汀®治疗的III期随机对照研究BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697TheLancetToGA试验：设计伴有HER2阳性*的进展期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨+顺铂(n=290)R5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层进展期vs转移胃癌vs胃-食管交界可测量vs不可测量ECOG体力状态评分0-1vs2卡培他滨vs5-FUIII期、随机、开放,国际多中心研究：亚洲（日本、韩国和中国等）、澳洲和欧美国家筛选3807例患者810HER2+(22.1%)BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697.*HER2阳性：IHC3+或FISH+ToGA试验：设计卡培他滨：1000mg/m2bidd1-14q3wx65-FU：800mg/m2/day持续静脉滴注d1-5q3wx6顺铂：80mg/m2q3wx6赫赛汀®：起始剂量8mg/kg，之后6mg/kgq3w直至疾病进展主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DR）、安全性等BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.各国的胃癌HER2阳性*率05101520253035%ToGA研究的HER2阳性*率22.1%BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst4556*HER2阳性：IHC3+或FISH+不同部位胃癌的HER2阳性*率不一样总计(n=1993)胃(n=1674)胃食管交界处(n=135)转移性(n=184)P0.001HER2阳性*率(%)BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst4556*HER2阳性：IHC3+或FISH+403020100肠型胃癌的HER2阳性*率更高BangY,etal.2009ASCOAnnualMeeting.Abst455632.26.120.405101520253035404550肠型(n=1884)弥漫型(n=1098)混合型(n=637)HER2阳性**率（%）组织学****HER2阳性：IHC3+或FISH+赫赛汀®第一个将总生存期延长至一年以上时间(月）11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.811.1T,曲妥珠单抗第一个OS12月的研究BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697对IHC3+或FISH+患者PFS延长至6.7个月0246810121416182022242628303234事件5.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0FC+TFC事件226235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位PFS6.75.5时间(月）294290258238201182141999562603341172872151339382626161402000处于风险的患者数T,曲妥珠单抗BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697赫赛汀®显著提高缓解率2.4%5.4%意向治疗人群（ITT）p=0.0599p=0.0145F+Cp=0.0017患者(%)CRPRORRF+C+曲妥珠单抗010203040506032.1%41.8%47.3%34.5%6050403020100BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697ToGA研究中：OS亚组有效性分析风险比0.21250.40.634所有所有5840.60,0.910.74胃食管连接部原发病灶部位1060.42,1.080.67胃部4780.60,0.960.76地区亚洲3190.61,1.110.82美洲520.21,0.900.44欧洲1900.44,0.890.63其他230.48,3.081.220-1ECOG评分5270.56,0.890.712570.51,1.790.962790.8460年龄分组0.62,1.14603050.49,0.880.66氟尿嘧啶5-FU730.40,1.230.70卡培他滨5110.60,0.950.75分类亚组N95%CIHR弥漫型胃癌类型510.56,2.051.07肠型4380.54,0.880.69混合型910.51,1.460.861-2转移灶数目2980.68,1.260.9322850.43,0.770.57HER2结果IHC0/FISH+610.48,1.760.92IHC1+/FISH+700.70,2.201.24IHC2+/FISH+1590.51,1.110.75IHC3+/FISH+2560.41,0.810.58IHC3+/FISH-150.20,3.380.83没有有曾行胃部切除术4511330.720.810.57,0.910.49,1.34倾向于使用赫赛汀®好倾向于不用赫赛汀®好对HER2阳性*胃癌第一次将总生存期延长至16个月1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218198405312420112282181961701701411421121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697*HER2阳性:IHC3+或IHC2+/FISH+5%患者发生3/4度AEs010203040患者(%)XP/FP+曲妥珠单抗(n=294)XP/FP(n=290)XP/FP±曲妥珠单抗，两组安全性数据相似安全性人群BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697曲妥珠单抗并不明显增加XP/FP方案的心脏毒性*基线时及每12周检测;心脏不良事件，n(%)XP/FPn=290曲妥珠单抗+XP/FPn=294AllgradesGrade3/4AllgradesGrade3/4心脏不良事件,总计18(6)9(3)17(6)4(1)心衰2(1)2(1)1(1)1(1)LVEF下降*,无症状50%2(1.1)14(5.9)50%andby≥10%2(1.1)11(4.6)致死性心脏不良事件2(1)心脏停搏;心跳-呼吸停止2(1)急性心梗;不稳定性心绞痛和心衰BangYJ,etal.Lancet2010;3769(9742):687–697ToGA研究：第一个分子靶向药物用于HER2阳性*胃癌获得阳性结果的III期研究分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2EGFRLOGICXELOX454PFS进行中PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC(最佳支持治疗)633OS阴性*HER2阳性:IHC3+或FISH+赫赛汀®-HER2阳性转移性胃癌的标准治疗基于ToGA研究结果，2012年8月SFDA批准赫赛汀®胃癌适应症转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌