抗高血压药antihypertensivedrugs

第三十五章肾上腺皮质激素类药物南京医科大学药理学系•天然药是由肾上腺皮质细胞分泌的甾体激素，包括糖皮质激素----中层束状带可的松、氢化可的松盐皮质激素----球状带去氧皮质酮性激素----网状带雌激素、雄激素肾上腺皮质激素类药物1、皮质激素转运蛋白(CBG)结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.在肝内:可的松氢化可的松泼尼松泼尼松龙严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙第一节糖皮质激素类药glucocorticosteroid.GCS【体内过程】【药理作用与机制】1.对物质代谢的影响1)糖代谢升高血糖、增加肝糖原和肌糖原含量(1）促进糖原异生(2）减慢葡萄糖的氧化(3）减少组织对葡萄糖的利用2)蛋白质代谢促分解，抑合成促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合负氮平衡3)脂肪代谢促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加激活脂酶，脂肪重新分布4)核酸代谢5)水和电解质代谢长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙2.允许作用给其他激素产生作用创造条件。药理作用3.抗炎作用利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合药理作用机制基因效应胞浆内GCS+GR固醇类-受体复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性GRE（-GRE）基因转录mRNA或相关蛋白质合成增加或减少抗炎作用机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达2.对细胞因子的作用①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.对炎性细胞凋亡的影响4.免疫抑制和抗过敏作用①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理②使外周淋巴细胞减少，将淋巴细胞移行至血液以外的组织③治疗量抑制细胞免疫④大剂量抑制体液免疫⑤消除免疫反应引起的炎症反应抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成③扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩④提高机体对内毒素的耐受5.抗休克作用6.其他作用1.退热严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性2.血液与造血系统①淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白3.中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥4.骨骼骨质疏松5.心血管系统高血压1.严重感染或炎症A.严重急性感染足量有效的抗菌药物+激素：大剂量短期治疗病毒性感染不用：如带状疱疹B.抗炎及防止某些炎症后遗症早期应用临床应用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病1）自身免疫性疾病•多发性皮肌炎首选•综合疗法，一般从小剂量开始•隔日疗法2）过敏性疾病•主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗3）器官移植排斥反应•与环胞素等免疫抑制剂合用3.抗休克治疗•感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量•过敏性休克与首选药肾上腺素合用•心源性休克结合病因•低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量4.血液病•急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等5.局部应用•一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等•宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松6.小剂量替代疗法急、慢性肾上腺皮质功能减退症（含肾上腺危象）脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后【不良反应】1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征物质代谢和水盐代谢紊乱所致如库欣综合征（2）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（3）诱发或加重感染免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应糖皮质激素不良反应（4）心血管系统并发症水钠潴留，高血脂、高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等促Pr分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常不良反应2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防不良反应（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天糖皮质激素分泌的调节下丘脑腺垂体肾上腺皮质CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)禁忌证•病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。•病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可用，但需尽早停药或减量1.大剂量冲击疗法•严重中毒性休克及各种休克•氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天2.一般剂量长期疗法•结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘•泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月用法疗程用法疗程3.小剂量替代疗法•垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全•一般维持量，可的松10-20mg/d4.隔日疗法•将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予•长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙要点回顾掌握糖皮质激素抗炎作用的利与弊掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和不良反应