阿司匹林抵抗的概念缺乏临床意义

阿司匹林抵抗的概念缺乏临床意义301医院陈韵岱动脉粥样硬化-血栓形成：进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成心肌梗死缺血性卒中/短暂缺血发作下肢缺血无临床症状心血管病死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定心绞痛血栓形成是心脑血管事件的发病基础血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板氯吡格雷阿司匹林阿司匹林一级预防：汇总分析（致死和非致死的心肌梗死）StudyAspirin(%)Control(%)RRP-value95%CIBDT169/3429(4.9)88/1710(5.1)0.960.740.75~1.23HOT*157/9399(1.7)184/9391(2.0)0.850.140.69~1.05PHS139/11037(1.3)239/11034(2.2)0.580.00010.47~0.72PPP19/2226(0.9)28/2269(1.2)0.690.210.39~1.23TPT*154/2545(6.1)190/2540(7.5)0.810.040.66~0.99Total*638/28636(2.2)729/26944(2.7)0.770.00010.69~0.85*SilentMIsincluded.Therelativerisk,p-valueand95%CIarefromMantel-Haenszelmethod.冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益类型例数危险降低（%）P值治疗组对照组急性心肌梗死1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)–30(±4)0.0001心肌梗死病史1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)–25(±4)0.0001不稳定心绞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)–46(±7)0.0001稳定性心绞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)–33(±9)0.0004冠状动脉介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)–53(±14)0.0002BMJ2002,324:71-86阿司匹林二级预防的效益ATC汇总分析•任何严重血管事件减少四分之一•非致死性心肌梗死减少三分之一•非致死性脑卒中减少四分之一•心脑血管病死亡率降低六分之一•对其他原因死亡无不良影响BMJ2002,324:71–86CLARITY：PrimaryEnd-point3491patientswithSTEMI12hoursPlaceboClopidogrelP=0.00000036OddsRatio0.64(95%CI0.53~0.76)1.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%OddsReduction15.021.70510152025OccludedArteryorDeath/MI(%)PCI-CURE:30DayResultsCVdeath,MI,orurgentrevascularization051015202530Daysoffollow-up0.00.020.040.060.0830%RRRP=0.03N=2658CumulativeHazardRate*Includesopenlabelthienopyridine6.4%4.5%Clopidogrel+ASA*(n=1313)Placebo+ASA*(n=1345)Mehta,Lancet2001;21:2033“抗血小板药物抵抗”用语的出现•阿司匹林抵抗（AspirinResistance,1994）•氯吡格雷抵抗（ClopidogrelResistance,2004）•肝素抵抗（HeparinResistance,2003）“阿司匹林抵抗”的定义•临床阿司匹林抵抗（ClinicalAspirinResistance）–阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件•生化阿司匹林抵抗（BiochemicalAspirinResistance）–服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响临床阿司匹林抵抗：与临床完全脱离•荒谬：按照这一定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞•发生率：按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率75%（汇总分析显示阿司匹林减少心血管病事件20%~25%）•事实：心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只能减少、而不可能根绝心血管病事件•事实：根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0%~100%“临床阿司匹林抵抗”的可能原因•患者服药依从性差•阿司匹林剂量太小•同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬•血小板经其他途径激活•血小板加速更新•血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性•非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件阿司匹林抗血小板效应的实验室测定方法HankeyGJ,etal.BMJ2004,328:477-479AspirinResistance:OpticalAggregometryAA,ADP,EPI,etc.PlateletFunctionAnalyzer(PFA)-100®AspirinResistance:History•In1978,Mehtanotedthat3of10patientswithcoronaryarterydiseaseundergoingcardiaccatheterizationhadnormalplateletaggregationdespitea650mgdoseofaspirinpriortotheprocedureMehtaJ,etal.Atherosclerosis1978;31:169AspirinResistance:AnExample•Grotemeyer’sstudy–Single500mgaspirindosegiventopost-strokepatients–29of82(36%)hadnormalplateletfunction*12hoursafterdoseGrotemeyerKH.ThrombRes1991,63:587*Plateletreactivityindex(PR)AspirinResistance:ClinicalSignificance•Grotemeyer’sfollow-upstudy–Initiallynoted36%ofpoststrokepatientsdidnothaveexpectedantiplateletresponsetoaspirin–Thesepatientshadan89%increasedriskofsubsequentvasculareventsat2yearfollow-up(p0.0001)ASARespondersASAResistantptsAllptsGrotemeyerKH,etal.ThrombRes1993;71:397HOPEStudy:Case-ControlSub-Study•HOPEstudyFollowed9541highriskpatientsfor5years•Thissub-studyselected488ptswhohadeventsduring5yearsoffollow-upand488hadnoevent–Patientswithelevatedurinarythromboxanelevelswere1.8timesmorelikelytosufferCVdeath,MI,orstrokeEikelboomJW,etal.Circulation2002,105:1650-1655Clopidogrel‘Resistance’byTEGPlateletMappingSystemvs.ClinicalOutcomesBlidenKP,etal.JAmCollCardiol2007,49:657-666CADpatients(n=100)undergoingPCIonchronicASA75mgqd,clopidogrel75mgqd.Events=MACEover1year.HPR,highplateletreactivity;MA,clotstrength.生化阿司匹林抵抗：与临床若即若离•大多数试验缺乏特异性，未针对阿司匹林的作用机制•“生化阿司匹林抵抗”发生率变化太大，令人无所适从•体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关，目前并不清楚LordkipanidzeM,etal.PharmacolTher2006,112:733-743文献报道的阿司匹林抵抗发生率为0.4%~83%……定义不清楚……测量方法不统一……非特异性试验高估阿司匹林抵抗7例PCI患者依从性差，住院给予阿司匹林治疗后全都显示敏感223例患者中只有1例（0.4%）显示阿司匹林抵抗生化阿司匹林抵抗：与临床若即若离•有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点：1.有统一公认的检测方法和评价标准2.前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关3.随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归•评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验，无一具备上述任一特点，因此均无肯定临床实用价值AspirinResistantPatient:Management•Educatepatientonimportanceofcompliance•Eliminateinterferingsubstances(ibuprofen)•Increaseaspirindose(?)(.....increasingthedoseofaspirindoesnotenhanceCOX-1inhibition)•Switchtootheranti-plateletmedications(?)(.....noevidencethatswitchingtoalternativetreatmentstrategiesimprovesoutcomes)ClopidogrelDose:300mgvs.600mgGurbelPA,etal.200503691215182124273033≤-30(-30,-20](-20,-10](-10,0](0,10](10,20](20,30](30,40](40,50](50,60](60,70]70300mgClopidogrel600mgClopidogrelDAggregation(5µMADP-inducedAggregation)at24HoursPatients(%)Resistance=28%(300mg)Resistance=8%(600mg)-20020406080100Inhibitionofplateletaggregation(%)Prasugrel60mgLDClopidogrel300mgLDClopidogrel/PrasugrelCrossoverStudyBrandtJTetal.AmHeartJ2007,153:66.e9–e16IPA(%)to20MADP24hrafterLDN=68MichelsonAD,etal.JThrombHaemost2005,3:1309-1311国际血栓与止血学会科学与标准化委员会血小板学组除研究外，目前不宜在患者中检测阿司匹林“抵抗”，也不应根据这类试验来改变治疗方案。•建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况•长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d（75~150mg/d）•阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议中华心血管病杂志200