单纯疱疹病毒性角膜炎

单纯疱疹病毒性角膜炎大头医生编辑整理英文名称herpessimplexkeratitis缩写HSK别名单纯疱疹性角膜炎类别眼科/角膜病/感染性角膜病/病毒性角膜炎ICD号H16.1概述单纯疱疹病毒(Herpessimplexvirus，HSV)是自然界广泛存在感染人类的传染性病毒。单纯疱疹病毒感染引起的角膜炎症称为单纯疱疹病毒性角膜炎(Herpessimplexkeratitis，HSK)。眼部HSV感染主要由HSV-1引起。HSV-1角膜炎是常见、严重的角膜病，居角膜病发病率和致盲原因的首位。它是由病毒感染、免疫与炎症反应参与、损伤角膜及眼表组织结构的复杂性眼病，也是当今危害严重的感染性眼病之一。我国目前尚无精确的统计，美国约有50万患者。概述此病的特点是多类型、易复发、发病与被感染的HSV株以及机体的免疫状态有关。由于抗生素和皮质类固醇的广泛应用，其发病率有上升趋势。往往因反复发作而严重危害视功能，临床尚无有效控制复发的药物，因而成为一种世界性的重要致盲原因。流行病学新生儿6个月以内由于体内存在来自母体的抗体，很少发生感染，6个月～5岁儿童多为原发感染，5岁以后多为复发感染。原发感染主要通过直接接触途径如口唇接触、唾液飞沫等。原发感染中只有1%～6%的人有症状，多为低烧、乏力。少数有免疫缺陷者，感染可扩散至全身甚至危及生命。6个月以内的婴儿血液中抗体滴度较高，因而6个月内少见HSV感染。原发感染的潜伏期为3～9天，多为局限性的，很少引起严重并发症。流行病学但在部分病人出现潜伏期逆转，病毒复制沿着三叉神经轴索到达靶器官，引起复发感染。复发是HSV感染的主要特征。有人对141例HSV角膜炎患者的流行病学研究发现，80%为40岁以上的男性，其中有1次以上复发的病人占65例，34%的病人每年有1次或1次以上的复发，68%的病人2年内有1次以上的复发。在57例复发病人中有27例发生在冬季，11月至2月占46%，推测可能与上呼吸道感染有关。HSV无季节发病倾向。流行病学调查10万人中有149人患有眼部疱疹，54%为睑缘炎和结膜炎，63%为上皮型角膜炎，6%为基质炎，4%为虹膜炎。流行病学在初次感染后，1年内复发率为9.6%，2年内为2.9%，10年内积累的复发率为49.5%。复发的次数越多，复发的频率越大。在第2次复发后，则第3次复发发生在1年内为22.6%，10年以内为71.6%。在第3次复发以后1年的复发率为27.3%。初次感染后，发生第1次复发的时间平均为3年，若复发次数愈多，复发间隔时间愈短。在生殖器及口唇部位的疱疹感染较眼部感染更易复发。研究显示生殖器HSV感染的1年内复发率为89%，口唇HSV感染的复发率为42%，而眼部5年的复发率为40%。流行病学由于病例数目统计来源及地区差异，各家统计略有不同。目前的研究也未证实复发与年龄及性别相关。病因疱疹病毒包括单纯疱疹病毒、水痘带状疱带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒。单纯疱疹病毒的结构复杂，其中心是1个由双链DNA和病毒染色质磷蛋白所组成的核，核被直径100nm的20面体核壳所包围，核壳被糖蛋白、碳水化合物及脂质所构成的包膜包绕。包膜的所有蛋白质由病毒自身合成或者由宿主的蛋白质转化而来，脂质则主要来自于宿主细胞核膜的磷酸脂质。包膜包绕后的病毒直径约为180nm。成熟的病毒颗粒含有70%的蛋白质、22%的脂质、7%的核酸、2%的碳水化合物。病因根据病毒特异性抗原的不同，可以将HSV分为两大类型：Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染，而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但这并不是绝对的。HSV分为两个血清型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是头颈部，大多数眼部疱疹感染是由此型病毒引起；Ⅱ型的感染部位是生殖器，偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。单孢病毒对人的传染性很强，人群中的绝大多数均被它感染过，血清抗体阳性率约为90%，用分子生物学方法在55%～94%的人三叉神经节可发现病毒的潜伏。病因Ⅰ型的常见传播途径是带毒成人亲吻子女或与子女密切接触，青少年或成人间的接吻，偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型则以性接触为主，同样也可因性交而致眼部感染，新生儿可经产道感染。新生儿的Ⅱ型感染除累及眼部还可波及皮肤、血液、内脏和中枢神经系统，并可致命。两型病毒感染的潜伏期相似，为2～12天，通常为3～9天。发病机制原发感染是指病毒第1次侵犯人体，仅见于对本病无免疫力的儿童，多为6个月～5岁的小儿。在此之后，病毒终身潜伏在三叉神经节(trigeminalganglion，TG)的感觉神经原内，在一些非特异刺激(感冒、发热、疟疾、感情刺激、月经、日晒、应用皮质类固醇、退翳治疗及外伤等)下诱发。近年的研究发现，当角膜病变静止后，单纯疱疹病毒既可潜伏在三叉神经节的感觉神经原内，也可潜伏在角膜内。HSK复发的详细机制尚不清楚。发病机制复发时，HSV可能来源于潜伏在神经节细胞内的病毒再活化，通过轴浆运输到达角膜，或是潜伏在角膜内的病毒再活化。HSK的发生、复发以及疾病在临床的表现类型主要与感染机体的HSV株有关，同时与机体的免疫状态也有一定的关系，因而HSK的复发常与机体的免疫功能状态发生变化有关。浅层型的发病是HSV直接感染角膜上皮细胞，在细胞内增殖导致细胞变性坏死，脱落形成上皮缺损，形成典型的树枝状角膜炎(dendritickeratitis)，如进一步扩大加深，则可形成地图状角膜炎(geographickeratitis)。发病机制深层型的发病并非病毒的持续增殖，而主要是一种宿主对单孢病毒抗原的免疫反应，是以细胞免疫为主的迟发性超敏反应。HSV由上皮或内皮进入角膜实质后，炎症细胞、抗原抗体复合物或角膜实质内不断复制的病毒，致胶原板层溶解，产生不同类型的深层炎症，主要有免疫型和基质坏死性角膜炎。临床表现1.原发感染HSK的原发感染主要表现为角膜上皮型，常有全身发热和耳前淋巴结肿痛。眼部主要表现为滤泡性或假膜性结膜炎，眼睑皮肤的水疱或脓疱，点状或树枝状角膜炎，其特点为树枝短、出现晚、存在时间短(1～3天)，偶也可导致盘状角膜炎。2.复发感染根据炎症的部位可分为浅层型和深层型。浅层型包括点状、树枝状、地图状及边缘性角膜炎；深层型包括角膜基质炎及角膜内皮炎。复发感染的特点是不侵犯全身，无全身症状。临床表现(1)点状、树枝状和地图状角膜炎：在诱因之后的数天内，眼部出现刺激症状，根据病变的部位可影响视力或对视力影响较少。角膜上皮层出现灰白色、近乎透明、稍隆起的针尖样小疱，可表现为点状或排列成行或聚集成簇，是为角膜疱疹。此期为时甚短，一般仅数小时至数十小时，因此常被忽略，有些患者在就诊时已改变。有时误诊为“结膜炎”。如及时发现和处理，痊愈后几乎不留痕迹。排列成行的疱疹，不久即扩大融合，中央上皮脱落，形成条状溃疡，并伸出分枝，末端每有分叉，形成典型的树枝状溃疡。临床表现在溃疡的边缘，水肿的角膜上皮细胞内有活的病毒存在。炎症继续发展，亦可形成边缘蜿蜒迂曲的地图样或星芒状溃疡。有时溃疡可有多个，排列成岛屿状。但不论形态如何，一般只作面的扩展，位于浅层。荧光素染色可清楚看到角膜溃疡上皮缺损处染成深绿色，而周围则被淡绿色渗透边缘所包围，说明这部分的上皮存在水肿、疏松现象，是为本病的特征。角膜感觉减退是疱疹性角膜炎的一个典型体征。感觉减退的分布取决于角膜病损的范围、病程和严重程度。临床表现病变部的角膜感觉常减低或消失，但其周围角膜的敏感性却相对增加，故主觉上有显著疼痛、摩擦感和流泪等刺激症状。多数浅层溃疡病例经积极治疗后，可在1～2周内愈合，但浅层实质的浸润需历时数周及至数月才能吸收，留下极薄的云翳，一般对影响视力较小。树枝状或地图状溃疡愈合后，有时可见不透明的上皮细胞呈线条样或分枝状堆积。这种假树枝是在愈合过程中，更多的上皮细胞先后从不同方向向病损区伸延并最终汇合的结果，此处的角膜上皮轻度隆起，但荧光素染色一般为阴性。临床表现随着时间推移，假树枝可变光滑并消失。不要误认为感染而继续应用抗病毒药物，因为药物的毒性可使之加重。事实上，长期抗病毒药物的应用本身就可产生假树枝和角膜炎。少数未经控制的病例，病变可继续向深部发展，导致角膜实质层发生混浊。混浊主要是角膜实质的水肿和浸润，一般从溃疡底部开始，逐渐向深部蔓延，直至后弹力层。其色灰白，半透明，有时略带灰黄色调。由于水肿和细胞浸润，角膜可明显增厚。后弹力层及内皮层可肿胀粗糙或出现条状皱纹。临床表现常伴有虹膜炎反应，由于角膜、房水混浊和KP，常不能满意观察到。少数病例尚伴有前房积脓，此时瞳孔必须充分散大，防止后粘连。溃疡波及深部的病例，虽经积极治疗，溃疡愈合仍需2～4周时间。至于实质水肿及浸润的吸收，可长达数月。角膜长期处于炎症状态，可逐渐变薄，甚至溃疡穿孔。在溃疡阶段，极少数病例尚可继发细菌或真菌感染，应该引起注意。由HSV感染引起的边缘上皮性角膜炎(marginalepithelialkeratitis)的溃疡灶与树枝状角膜溃疡相似，只是病灶位于角膜边缘，表现为相应处角膜缘充血，角膜基质浸润，并可有新生血管形成。临床表现病人的症状较重且对治疗的反应不理想。(2)神经营养性角膜炎：神经营养性角膜炎可能由感染病毒或免疫反应引起，此种类型患者常伴有角膜的神经功能障碍或泪膜异常，一般不是病毒感染的活动期。有些患者表现为无菌性溃疡(indolentulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基质浅层，也可向基质深层发展。溃疡一般呈圆形，有光滑的卷边，长时间变化不大。处理不正确可能会引起角膜穿孔。它的形成是多因素的，包括基底膜损伤、基质内活动性炎症、泪液功能紊乱及神经营养的影响。临床表现抗病毒药物的毒性作用常是此种溃疡持续存在的原因。无菌性溃疡难以愈合，它的治疗首先是保护角膜上皮，最简单的方法是包扎患眼(或用治疗性软镜)，停用所有药物，包括含有毒性防腐剂的各种人工泪液。必要时需要手术治疗。(3)角膜基质炎：角膜基质炎虽然只占HSK初发病例的2%，但占复发病例的20%～48%。角膜基质可被多种因素影响，角膜上皮及内皮的病毒感染均会影响到角膜基质，引起角膜基质的水肿。对由于角膜上皮及内皮引起的角膜基质改变，其治疗主要是针对角膜上皮及内皮。临床表现角膜基质炎在临床的表现主要有两种类型，一种是由于病毒的直接感染引起的基质坏死性角膜炎(necrotizinginterstitialkeratitis)，另一种主要为基质内的免疫反应(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基质炎(immunestromalkeratitis)。基质坏死性角膜炎常见于那些先前多次复发的树枝状角膜炎以及正在局部应用皮质类固醇治疗的盘状角膜炎。角膜表现为严重的基质炎症，伴有炎性细胞浸润、坏死、新生血管、瘢痕，偶尔变薄和穿孔。临床表现同时发生虹膜睫状体炎，偶尔出现继发性青光眼。它的自然病程是2～12个月，病情重，目前尚无有效治疗方案，预后极差。免疫性角膜基质炎的临床表现多种多样，主要表现为角膜基质的浸润及水肿，一般角膜上皮完整，可伴有免疫环，免疫环是抗原抗体复合物的沉积，对于反复复发病例会出现新生血管。由于一些病例的角膜基质病变表现为圆盘形，所以许多作者将此型称为盘状角膜炎(disciformkeratitis)。根据其病理生理机制，盘状角膜炎主要是由于角膜内皮的病变导致的角膜基质水肿。临床表现(4)角膜内皮炎：角膜内皮炎(endothelitis)主要表现为视力下降、畏光、疼痛，检查可见结膜充血、角膜后KP、角膜基质及上皮水肿及虹膜炎，角膜内皮炎患者一般不伴有角膜基质的浸润，此是与角膜基质炎相鉴别的重要体征。同时此类患者也很少有角膜新生血管形成，只有病程较长、反复发作的患者才会出现角膜的新生血管。根据角膜后KP的分布及角膜基质、上皮水肿的形态可将角膜内皮炎分为盘状、弥散形及线形3种类型。盘状角膜炎：临床表现盘状角膜炎绝大多数是由HSV的直接侵犯和局部的免疫反应所引起，也可见于带状疱疹、水痘、牛痘、流行性腮腺炎或化学损伤性角膜炎。患者大多以往有过复发的病史，初次发作者较少。充血及刺激一般较溃疡型为