第二章麻醉用药 (1)

第二章麻醉用药本章教学内容：1.麻醉药的分类及各自特点2.全麻药的分类及各自特点3.全麻药代表药物合成4.局麻药分类、作用特点、代表药物、合成引言：祖国医药学在麻醉手术方面积累了丰富的经验，据记载公元二世纪华佗曾用酒服“麻沸散”进行全身麻醉，近年来应用现代科学知识和方法研究我国传统医药学，创制了我国特有的针刺麻醉和中药麻醉，引起国内外的重视。※麻醉药分类：全身麻醉药：作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉和反射消失。局部麻醉药：作用于神经末梢或神经干，阻滞神经冲动的传导，使局部感觉消失。麻醉辅助药：肌肉松弛药。第一节全身麻醉药全麻药分为吸入性和非吸入性两类。一、吸入性全麻药（又称挥发性全麻药）※吸入性全麻药作用特点:为易挥发的液体或气体，与一定比例的空气或氧气混合后，随吸气进入肺泡，扩散进入血液，分布至神经组织，发挥麻醉作用。第一节全身麻醉药1、代表药物⑴乙醚CH3OCH31842⑵笑气N2O1844⑶氯仿CCL41847⑷环丙烷1933第一节全身麻醉药一、吸入性全麻药（又称挥发性全麻药）※⑹甲氧氟烷CH3O-CF2CHCl21946※⑸氟烷CF3-CHBrCl1946最早的全麻药物，1842年应用优点：优良的全身麻醉作用，并能产生良好的镇痛及肌肉松弛作用，缺点：易燃易爆，对呼吸道粘膜有刺激性，唾液和呼吸道粘液分泌增多，诱导和苏醒缓慢。⑴乙醚发展过程N2O，1844年优点：性质稳定，不燃不爆，毒性较低缺点：麻醉作用较弱，在80-85%的浓度时才产生麻醉作用，此条件下氧含量低，易发生缺氧症。⑵笑气N2O1847年，可产生良好的全身麻醉作用和肌肉松弛作用，但安全范围窄,同时对肝、肾的毒性较大，也有引发心律失常的症状，临床上已淘汰。⑶氯仿1933年，麻醉作用较强，且安全范围较宽，在体内诱导产生儿茶酚胺，起到维持血压的作用，虽有易燃性及引起心律失常等特点，现临床上仍有应用。⑷环丙烷氟烷、甲氧氟烷、恩氟醚、氟乙烯醚、七氟烷、异氟烷、地氟醚1946年，氟化物系列1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷作用特点：全身麻醉作用强而迅速。且恢复快，停药后病人立即苏醒。对呼吸道粘膜刺激性小，对肝、肾无持久性损害，麻醉加深可抑制呼吸及循环。本品一般只用于浅麻醉，单独使用时适用于小手术。※⑸氟烷CF3-CHBrCl2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚适用于各种手术的麻醉和诱导麻醉,其镇痛和肌肉松弛作用较氟烷强,麻醉持续时间长,深度麻醉时,可出现心律不齐和血压下降,肝脏病人慎用※⑹甲氧氟烷CH3O-CF2CHCl22、合成工艺路线※以氟利昂为原料合成氟烷氟利昂1，1，2-三氟-2-氯乙烯1，1，2-三氟-1-溴-2-氯乙烷※甲氧氟烷合成路线5%ALCL3CFCL2—CFCL2CF2CL—CCL3（1，1-二氟-1，1，2，2-四氯乙烷）Zn,CH3OHCH3OH,NaOHCF2=CCL2CHCL2-CF2OCH340～50℃10℃（1，1-二氟-2，2-二氯乙烯）3、吸入性麻醉药小结近百年来，对吸入性麻醉药的作用机制进行了大量研究工作，但至今尚不能在分子水平给予确切的说明，最近的研究，多数人认为吸入麻醉药是直接作用于神经细胞膜，麻醉药能暂时改变生物膜的性质，当生物膜骤然增厚时，即可使动物进入全麻状态。（一）非吸入性全身麻醉药作用特点:通常为静脉注射给药。麻醉作用发生快，对呼吸道无刺激，不良反应少是其优点。但由于个体差异会使麻醉深度较难掌握,有引起呼吸抑制的危险。定义:又称静脉麻醉药,是经静脉注入能够产生全麻状态的药物二、非吸入性全麻药（静脉麻醉药）1、超短时巴比妥类静脉麻醉药R5'R5NNR1R2OO654321Na最早:海索比妥硫喷妥钠(举例:麦克维之死)美索比妥钠(是硫喷妥钠作用的3倍)(二)发展过程※应用特点：超短时巴比妥静脉麻醉药因具有较高脂溶性，易通过血脑屏障。优点：麻醉作用快，对呼吸道粘膜无刺激性，为超短时巴比妥类。缺点：安全范围小，高浓度会抑制呼吸和循环。2、非巴比妥类⑴※盐酸氯胺酮（K粉）(分离麻醉剂)CINHCH3OHCI分离麻醉剂，能选择性阻断痛觉向丘脑和皮质传导，而不抑制整个中枢神经系统，注射后很快出现意识模糊，如入梦境，痛觉明显消失，对环境变化无反应，且出现古怪和不愉快的幻觉。(分离麻醉)⑵γ-羟丁酸钠浅麻醉维持药物HOCH2CH2CH2C00Na非巴比妥类静脉麻醉药作用特点：诱导迅速，苏醒期短，作用时间有限，对呼吸循环系统影响较轻，除氯胺酮外都缺乏镇痛作用，目前，还没有能够完全取代硫喷妥钠的药物。第二节局麻药※作用特点：在身体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经冲动的传导功能，即在意识未消失的情况下，使身体的某一部分失去感觉，以便进行外科手术。第二节局麻药一、局麻药的发展(一)对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因的发现）(二)氨基酰胺类(三)氨基醚类、氨基酮类及其它类二、局麻药的合成：盐酸普鲁卡因的合成盐酸利多卡因的合成三、局麻药的构效关系四、局麻药的代谢一、局麻药的发展(一)苯甲酸酯类可卡因爱康宁(无效)苯甲酸(无效)NCOOCH3CH3OCC6H5HOCH3OH++COOHOHCOOHNCH3H水解※最早应用：南美洲古柯树叶中提取得到可卡因，1884年正式用于临床，但毒性较强，有成瘾性。•推测局麻作用与酯键关系密切HNCH3OOCC6H5托哌可卡因:不具羧酸甲酯结构,同样具有较强的局麻作用•苯甲酸酯是必须的；2、可卡因母核的简化α-优卡因β-优卡因NCOOCH3CH3OOCC6H5NOOCC6H5HHH•四氢吡咯环开裂、N-甲基去除仍有效但毒性增大。NCOOCH3CH3OCC6H5HO可卡因3、苯甲酸酯类衍生物H2N--COOC2H5基本结构苯佐卡因（麻团）H2N--COOC2H5OH阿索方•水溶性小，成盐后酸性太强。4、氨代烷基酯类H2N--C-OCH2CH2N(C2H5)2OHCI※盐酸普鲁卡因（又名奴佛卡因）•成酯的醇中引入氨基或碱性N原子，溶解度↑，麻醉作用↑。•盐酸普鲁卡因研发基本思路：寻找活性基团与骨架：苯甲酸酯。普鲁卡因结构的改进-C-OCH2CH2N(C2H5)2R3HN-R1R2O⑴、苯环2位被取代，局麻作用↑氯普鲁卡因局麻作用比普鲁卡因强2倍，毒性小约1/3，作用迅速持久。H2N--C-OCH2CH2N(C2H5)2OHCI盐酸普鲁卡因（又名奴佛卡因）⑵、羟普鲁卡因、奥布卡因:麻醉作用皆比普鲁卡因强⑶、对位-NH2以烷氨基取代，局麻↑丁卡因局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，无血管收缩作用，为普鲁卡因结构改造的突出成就。OR2R1R3HN--C-S-CH2CH2N(C2H5)2⑷、以-S-代替-O-，脂溶性↑显效快硫卡因（6）、侧链碳链改变，麻醉时间↑稳定性↑徒托卡因（5）以电子等排体-N-代替-O-，得盐酸普鲁卡因胺水溶性比盐酸普鲁卡因稳定，但局麻作用仅为盐酸普鲁卡因的1/100（二）酰胺类酰苯胺类：利多卡因:局麻或抗心律失常比普鲁卡因强2倍,具有中等脂溶性,穿透力强,作用快,时效长,适用各种麻醉ONHC局麻作用强尼万宁:1900年，刺激性太强,不能用于麻醉※利多卡因利多卡因开辟了酰苯胺类局麻药的新领域,先后又有三甲卡因、丙胺卡因、卡波卡因、布比卡因（三）、氨基酮类•氨基酮类:-CH2-代酯中-O-※达克罗宁:表面麻醉作用强,显效快,主要用于内窥镜检查前的粘膜麻醉COCH2CH2NC3H7O法立卡因:表面麻醉剂(四)、氨基醚类•氨基醚类-O-代替局麻药结构中的酯基或酰胺基C4H9OO(CH2)3NO普拉莫辛:用于表面麻醉二甲异喹（奎尼卡因）:用于表面麻醉,其麻醉作用比可卡因强1000倍,而毒性仅为可卡因的2倍1.氨基甲酸酯类较新的局麻药※冰奥散（地哌冬）2.眯类非那卡因属于脒类化合物,用于眼科麻醉(五)、其它类型※三、盐酸普鲁卡因的合成副反应O2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHO-CH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5Fe/HClH2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5[氧化][酯化][还原]※三、盐酸利多卡因的合成四、局麻药的构效关系亲脂性和亲水性的平衡局麻骨架RN(C)nXOCⅠⅡⅢⅣ亲脂部分中间部分亲水部分1、亲脂部分：为芳烃基及其电子等排体⑴局麻作用强度顺序为＞＞＞NSOH喹啉环苯环上引入给电子取代基4-NH2、4-C4H9NH-、4-C4H9O-、2-Cl、2,6-二-CH3、4-C3H7O-3-NH2-;或在喹啉环上引入2-C4H9O-等可增强局麻作用2、中间部分与持续时间及作用强度有关。•持续时间：当X为-CH2--NH--S--O-氨基酮酰胺硫卡因酯类•作用强弱：CSOOOCNHCOCH2CO•n=2-3为好，太长毒性↑RN(C)nXOC例如：硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大2倍，而※普鲁卡因胺的局麻作用只为普鲁卡因的1%，主要用于治疗心律不齐。3、亲水部分•亲水部分多为叔、仲胺基，仲胺基链以C3-C5为好,叔胺基最为常见,二乙胺基、哌啶基、吡咯基活性基本相同第三节肌肉松弛药（MuscleRelaxants）肌肉松弛药分类：⒈骨骼肌松弛药⒉中枢性肌肉松弛药一、骨骼肌松弛药（一）机理：作用于骨骼肌的神经肌肉接头处（运动终板），阻断神经冲动正常传递到肌纤维，从而使骨骼肌松弛的药物。（二）化学结构特点：含季铵盐结构部分，能减少全身麻醉药的用量。使骨骼肌在较浅的麻醉下，就能得到充分松弛，进行手术（三）分类：按作用机制不同,可分为非去极化型和去极化型1非去极化型（竞争性肌松药）乙酰胆碱结合运动终板膜的胆碱受体去极化作用肌肉收缩⑴作用机理：它能与运动终板膜的胆碱受体相结合，但结合后它们本身并不能产生去极化作用，而且由于与乙酰胆碱争夺同一受体，故能阻止神经冲动时所释放的乙酰胆碱对运动终板膜所引起的去极化作用，结果使骨骼肌松弛。可被抗胆碱酯酶药(新斯的明)所拮抗。A苄基异喹啉类药物※右旋氯筒箭毒碱：南美洲防己科植物提取得到,是最早用于临床的苄基异喹啉类药物我国研发情况1.※氯甲左箭毒碱：我国首创从防己科海南轮环藤中分离出左旋箭毒碱,季铵化得氯甲左箭毒碱,作用与右旋氯筒箭毒碱相似,可替代其使用。2.从防己科粉防己的根中分离出汉防己甲素,经季铵化得粉肌松。具明显肌松作用，对呼吸肌无明显影响，可克服中药麻醉腹部手术肌松弛不足的缺点。3.中草药锡生藤中分离出结晶性生物碱锡生碱，经季铵化得无旋光性锡肌松。国外研发情况1.阿曲库胺苯磺酸盐：新的双季铵神经阻断药2.多库氯铵：1991年上市，长效非去极化型神经阻断药，是一强效、起效慢，作用时间长的药物3.米库氯铵：短效肌松药4.阿库氯铵：肌松作用为右旋氯筒箭毒碱的1-1.5倍，2min起效，作用维持20-25min。B氨基甾体类药物1.泮库溴铵（巴夫龙）：其肌松作用是氯筒箭毒碱的5倍。2.哌库溴胺：作用持续时间适中，副作用小。3.维库溴胺：中效非去极化型神经肌肉阻断药，其作用与泮库溴铵、氯筒箭毒碱相似，持续时间短，对心血管几乎无影响。4.戈拉碘铵：三碘季铵酚、驰肌碘。起效快，时效短。5.罗库溴胺：1994年上市，作用时间与维库溴胺、阿曲库胺相似。6.肌安松：用于中药麻醉、针刺麻醉时辅助药。2去极化型1.作用机理：它能与运动终板膜的胆碱受体相结合，产生去极化作用，有时还能引起肌纤维短暂挛缩。但它们与乙酰胆碱不同之处在于去极化作用持久，并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应降低，产生肌肉松弛。2.发现过程始于对氯筒箭毒碱构效关系的研究。季铵结构是肌松作用的有效基团，氯筒箭毒碱两个季铵氮原子之间距离为1.3～1.5nm，1948年，合成一系列结构较简单的双季铵化合物称为烃铵盐类，通式⊕⊕X(CH3)3N-(CH2)n-N(CH3)3·X(X:Br或I)n=9～12距离为1.3～1.5nm呈箭毒样作用，如碘化十甲季铵；n＞12箭毒样作用减低n=5～6距离为0.6～0.9nm，与乙酰胆碱相