套细胞淋巴瘤

PPT模板下载：套细胞淋巴瘤诊治策略概述MCL患者的一线治疗新药在MCL治疗中的作用1234总结欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型3folliculaire22%manteau6%diffusàgrandescellulesB35%MALT8%z.marginale3%autres6%anaplasiqueT/null2%Tpéripherique7%lymphoblastique2%Burkitt1%typeLLC8%follicular22%mantlecell6%DLBCL35%MZL,MALT8%MZL3%others6%anaplasticT/null2%PTCL7%lymphoblastic2%Burkitt1%smallly8%follicular22%mantlecell6%DLBCL35%MZL,MALT8%MZL3%others6%anaplasticT/null2%PTCL7%lymphoblastic2%Burkitt1%smallly8%Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.Blood1997;89:3909-3918流行病学诊断时的中位年龄为60-68岁男性中更常见，男女比例(3:1)大多数为晚期疾病（III-IV期）75-100%表现出弥漫性淋巴结病变淋巴结外疾病常见胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织、尿路多达70%患者骨髓受累脾肿大35-75%B症状（多达50%）Harrisetal.CommunityOncol2008;5(8):4665-4472Andersenetal.EurJCancer2002;38(3):401-408Schmidtetal.HematolOncolClinNorthAm2008;22(5):953-963套细胞淋巴瘤（Mantlecelllymphoma）MCL生物学：疾病的演变过程NatRevCancer.2007Oct;7(10):750-62.临床预后指标：MIPI影响OS的因素•年龄•体能指数•LDH•WBC危险分布•低危70%（0-3分）•中危40%（4-5分）•高危10%（6.0分）Hosteretal.Blood2008;111:558.Ki-67Ki-67阳性细胞•10%•10-30%•30%DetermannOetal.Blood2008111:2385-2387CHOPR-CHOPMCL治疗策略一线治疗高强度治疗（65岁）低强度治疗（65岁）维持治疗二线治疗复发移植一线治疗方案选择MCL的一线治疗原则•在初始治疗的过程中，获得持久而深度的缓解•最大的延长细胞毒治疗的时间间隔•尽量不影响后续治疗•使早期及晚期的药物副反应最小化NCCN推荐MCL一线治疗方案高强度方案CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序贯RCHOP/RICE低强度方案苯达莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R维持巩固治疗临床试验大剂量治疗+SCTHyperCVAD/MA可提高治疗反应FFSLeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):77-85.HyperCVAD/MA+AST显著提高生存3yEFSHyperCVAD+SCT：72%controlCHOP：28%3yOSHyperCVAD+SCT：92%controlCHOP：56%JClinOncol.1998Dec;16(12):3803-9.R-HyperCVAD/MA疗效显著97例：ORR=97%,87%达CR；3yFFS64%，OS82%；长期随访：中位TTF4.6年，中位OS10年JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.BrJHaematol.2010Jul;150(2):200-8.R-HyperCVAD/MA联合ASCT作为一线治疗方案：提高长生存EFSOSAnnHematol.2007Feb;86(2):101-5.Nordic方案GeislerCHetal.ASH2007.AbstractLB1；Andersonetal.JCO2009;274yEFS（63%vs18%p0.001）PFS（73%vs37%p=0.001）OS（81%vs55%p=0.002）5年未出现复发、进展及死亡病例！欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP→ASCT目的：大剂量的Ara-C在MCL疗中的地位？Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012欧洲MCLYoungerIII阶段临床试验患者65岁，n=497-R-CHOP组83%患者进行了ASCT-R-DHAP组80%患者进行了ASCT结果（R-CHOPvsR-CHOP/R-DHAP）-诱导化疗后：ORR90%vs95%，CR25%vs36%-移植后：ORR98%vs97%，CR62%vs61%Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012MCLYounger：到治疗失败的时间Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012MCLYounger：总生存Hermineetal,ASH2012.UpdateSeptember26,2012,EurpeanMCLNetwork，V1.009.10.2012含HD-Ara-C方案治疗总结StudyTherapyNAgelimit5yOSFollowupMosNordicR+Maxi-CHOP+HDAra-C+MaintR160667440MDACCR-HyperCVAD97Upto80（1/365）6550≤657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EUyoungerpatientsR-CHP/DHAP-TAM→ASCT208657832NCCN推荐MCL一线治疗方案高强度方案CALGB方案（R+MTX+增强CHOP）HyperCVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序贯RCHOP/RICE低强度方案苯达莫司汀+RRCHOP改良R-HyperCVAD并予R维持苯达莫司汀（Bendamustine）推荐苯达莫司汀的剂量初始治疗-90mg/m2d1-2，q3-4wk预处理-60-70mg/m2d1-2，q4wk肝肾功能不全患者的用药剂量尚未完全确定注意：-骨髓抑制，感染-输注反应，肿瘤溶解综合症-皮疹ChesonBD，RummelMJJCO2009;27:1492StiLNHL1-2003试验Rummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3R-苯达莫司汀vsR-CHOPPFSRummeletal.ASCOPlenary2012,abstract#3StiLNHL1：在MCL中的进展•中位PFSBR35月vsR-CHOP22月•BR低毒性•两组间第二肿瘤发生率、干细胞采集能力无明显差异•推荐BR作为惰性B细胞NHL及MCL的一线治疗方案MRummeletal,Lancet2013；381:1203-10剂量调整的R-HyperCVAD老年患者对R-HyperCVAD/MA耐受性差3yFFS73%vs50%P=0.023yOS86%vs74%P=0.047JClinOncol.2005Oct1;23(28):7013-23.•标准剂量R-HyperCVAD/MA剂量调整的R-HyperCVAD临床反应率Pts%ORR（n=22）77CR/CRu64PR14中位随访时间：62月主要副反应为血液学毒性PFSOSAnnOncol.2006Sep;17(9):1418-23.维持免疫治疗在MCL治疗中的地位？MCLElderly初治，60-65岁体能评分0-2，分期II-IV期8×R-CHOP6×R-FCIFN-α维持（3×MIU/week）或PegIFN（1mg/kg/week）利妥昔单抗维持（每2月1次直到进展8个国家，n=560（2004年1月至2010年10月）MCLElderly：诱导治疗的效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）•R-FC组出现更多药物相关副作用及感染相关死亡•R-FC组出现更多疾病进展NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.MCLElderly：维持治疗NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.MCL中CHOPvsR-CHOPOSPFSJClinOncol.2005Mar20;23(9):1984-92..MCL一线治疗：总结•开始诊治时机尚未建立-无症状，惰性MCL可暂随访观察•接受HiDAC或MRD已转阴的患者，能否从ASCT中进一步获益？•年轻，合适移植的患者：-R-HiDAC为基础的化疗方案→ASCT-遵循NCCN及ESMO2013指南•老年，伴随基础疾病或不适合移植患者-R-苯达莫司汀（目前尚无R维持治疗的数据）-R-CHOP→R每2月1次维持MCLElderly研究：总结•诱导治疗方案更推荐R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性•利妥昔单抗维持治疗可使初治缓解患者的缓解时间显著延长R-CHOP→R维持4年OS87%•长期利妥昔单抗维持低毒性NEnglJMed.2012Aug9;367(6):520-31.二线治疗方案理想靶向治疗药物改变了MCL治疗常规MCL二线治疗用药新型药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米免疫调节剂来那度胺双功能基烷化剂苯达莫司汀分子靶向药物mTOR抑制剂Ofatumumab（西罗莫司）BTK抑制剂伊布替尼PI3Kδ抑制剂idelalisib来那度胺治疗原理•破坏细胞因子介导的肿瘤和浆细胞之间的反应•通过免疫调节作用，刺激T细胞及NK细胞活性•直接的抗增殖效应•促进利妥昔单抗标记的淋巴瘤细胞和NK/T效应细胞作用Ramsayetal,Blood2009;114:4713;Witzigetal,JCO2009;27MCL-001：来那度胺有效性GoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.来那度胺治疗难治复发性MCL患者的DOR、PFS及OSGoyAetal.JClinOncol.2013Oct10;31(29):3688-95.过表达表达下调Pérez-GalánPetal.Blood.2011Jan6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-κB及PI3K/AKT/mTOR信号通路表达紊乱FostamatinibIbrutinibAVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEverolimusTemsirolimusRapamycinBortezomib蛋白酶体抑制剂Bortezmib单药治疗RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedianDORGoyetal,AnnOncol2009,20:520-5155MCLB1.3mg/m2d1,4,8,11q21days32%ORR8%CR/CRuTTP6.7TTNT7.4PFS6.5CRptshavenotyetreachedmedDORormedTTP,9.2mosinallrespondersFisherRI,etal.JClinOncol2006,24;