降糖药物使用及注意事项

2020/2/261降糖药物使用及注意事项2015-3-272020/2/262是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病定义2020/2/263疾病分类•1型糖尿病•2型糖尿病•妊娠期糖尿病•继发性糖尿病2020/2/2642020/2/2651型糖尿病1型糖尿病是一种自身免疫疾病。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。2020/2/2661型糖尿病特点青少年多见发病较急，症状明显容易发生急性酮症酸中毒多为免疫介导发生口服药治疗无效需终身胰岛素治疗2020/2/2672型糖尿病2型糖尿病是成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2020/2/2682型糖尿病的特点•成年人多见，但目前有年轻化趋势•起病缓慢，症状常不明显多为遗传因素加不良生活方式引起•初期口服药治疗有效2020/2/2691型糖尿病2型糖尿病遗传易感有关联强环境病毒感染危险因素机制胰岛素绝对不足胰岛素抵抗、分泌缺陷胰腺病理残存10%β细胞残存30%β细胞以上年龄青少年成年人症状三多一少明显不明显体型少肥胖肥胖/脂分布异常酮症易发生不易发生治疗胰岛素口服药，胰岛素2020/2/2610•妊娠糖尿病妊娠糖尿病是指妇女在怀孕期间患上的糖尿病。患者在妊娠之后糖尿病自动消失。妊娠糖尿病更容易发生在肥胖和高龄产妇。有将近30%的妊娠糖尿病妇女以后可能发展为2型糖尿病。•继发性糖尿病胰腺炎、癌、胰大部切除长期大量使用糖皮质激素2020/2/2611临床表现三多一少2020/2/26122020/2/26132020/2/2614并发症急性并发症糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷2020/2/2615慢性并发症大血管病变微血管病变神经病变眼的病变糖尿病足2020/2/2616糖尿病的治疗原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化。治疗目标：使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症。方案：“五辆马车”饮食、运动、药物、糖尿病教育、自我血糖血测2020/2/26172020/2/2618药物治疗胰岛素治疗胰岛素治疗胰岛素治疗2020/2/2619降糖药物口服降糖药物GLP-1受体激动剂胰岛素2020/2/2620口服降糖药物分类双胍类磺酰脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-VI抑制剂陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第15版.北京:人民卫生出版社,2003,609-619.2020/2/262121各类口服降糖药物作用机理糖苷酶抑制剂延缓肠道碳水化合物吸收噻唑烷二酮类增加骨骼肌细胞摄取葡萄糖，减少脂肪组织中的脂肪分解磺脲类促进胰岛细胞分泌胰岛素格列奈类促进胰岛细胞分泌胰岛素2020/2/2622双胍类药物：二甲双胍、苯乙双胍作用机制：促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用降低葡萄糖在肠的吸收抑制肝糖原的分解及糖的异生抑制胰高血糖素的释放2020/2/2623双胍类作用特点：降低糖尿病患者的血糖对正常人的空腹血糖无影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效2020/2/2624双胍类作用特点：降低糖尿病患者的血糖对正常人的空腹血糖无影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效适应症：轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。2020/2/2625双胍类不良反应：严重的是乳酸性酸血症苯乙双胍（70年后弃用）胃肠道反应肝、肾损害2020/2/2626双胍类禁用于：血肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或肾小球滤过率60ml/min/1.73m2肝功能不全严重感染缺氧或接受大手术的患者中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南征求意见稿.2013.2020/2/2627磺酰脲类第一代甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide）格列吡嗪(glipizide)格列美脲(glimepride)第二代格列齐特(gliclazipe)格列喹酮(gliquidone)第三代宋滇平,胡睿婷.磺脲类药物的低血糖风险[J].药品评价.2012,9(4):28-32.杨文英.磺脲类应用专家共识[J].中华内分泌杂志,2004,20(4):4a1-4.2020/2/2628磺酰脲类作用机制：1、降血糖作用刺激胰岛素β细胞释放胰岛素增加胰岛素与靶组织的结合能力通过激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用及糖原和脂肪的合成。特点：对胰岛功能丧失者（1型糖尿病和胰腺切除）无效对正常人及糖尿病患者均有降糖作用2020/2/26292.对水排泄的影响（格列本脲、氯磺丙脲）促进ADH分泌和增强ADH作用抗利尿作用尿崩症对肾性尿崩症无效磺酰脲类2020/2/2630磺酰脲类2020/2/2631磺酰脲类不适合于以下情况：1、1型糖尿病。2、妊娠及哺乳期。3、严重肝、肾功能不全。轻度肾功能不全只能使用格列喹酮、瑞格列奈，不能使用其他磺脲类降糖药。4、糖尿病病人发生严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间。5、糖尿病发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间。6、已出现严重的糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变。2020/2/2632磺酰脲类适合服用磺脲类降糖药治疗的患者：1、经饮食和运动治疗，血糖控制仍不好的患者。2、有一定胰岛素分泌的2型糖尿病患者。3、体重正常或者偏轻的患者。2020/2/2633不良反应：1.低血糖症。2.体重增加。3.其它，如消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、头晕、视力模糊、身体平衡功能发生障碍等神经系统反应。新型磺酰脲类降糖药较少引起低血糖药物过量→持久的低血糖(氯磺丙脲)磺酰脲类2020/2/2634格列奈类瑞格列奈是第一个餐时血糖调节药。非磺酰脲类口服降糖药，但作用机制同磺酰脲类。主要用于治疗2型糖尿病。低血糖发生率较磺酰脲类低；不易致过敏反应。2020/2/2635格列奈类常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程较磺脲类药物轻。2020/2/2636格列奈类适用于２型糖尿病患者。但下列患者禁用：1、并发糖尿病酮症酸中毒的患者；2、１型糖尿病患者；3、伴有肝肾功能严重受损的糖尿病患者；4、处于孕期或哺乳期的女性2020/2/2637α-糖苷酶抑制剂作用机制：通过与α-葡萄糖苷酶相互竞争，从而抑制寡糖分解为单糖，减少小肠中碳水化合物的吸收，控制餐后血糖的升高。阻止肠道对多糖的吸收和利用，一般不会引起低血糖反应。主要不良反应为腹胀、排气多等，一般服用3～4周后可自行缓解。胃肠道有病变者不宜服用。2020/2/2638α-糖苷酶抑制剂此类药物适用于１型、２型糖尿病患者。下列糖尿病患者不宜使用：1、18岁以下的糖尿病患者；2、孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；3、有肝、肾功能损害的糖尿病患者；4、伴有酮症酸中毒或重症感染的糖尿病患者。目前，常用的α葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖片。2020/2/2639噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮曲格列酮(肝毒性大)环格列酮恩格列酮胰岛素增敏药------噻唑烷酮类化合物2020/2/2640噻唑烷二酮类作用机制：为PPAR-γ激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性。增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对β细胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。2020/2/2641作用机制2020/2/2642噻唑烷二酮类药理作用：1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱（TG↓TC↑HDL↑FAA↓）3、对2型糖尿病血管并发症的防治作用4、改善胰岛β细胞的功能2020/2/2643提高靶组织对胰岛素敏感性改善胰岛素抵抗降低血糖减少脂肪动员FAA生成减少(血脂降低)改善高胰岛素血症改善脂质代谢紊乱防治2型糖尿病血管并发症（抗AS）减轻高胰岛素血症及FAA所致胰腺毒性保护β细胞改善胰岛β细胞的功能2020/2/2644噻唑烷二酮类适应症：主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。不良反应：呼吸道感染、头痛、轻度贫血、体液潴留、体重增加、肌痛、增加心血管风险，可引起程度不等的肝毒性。2020/2/2645噻唑烷二酮类下列病人禁用格列酮类药物：伴有水肿的糖尿病患者；伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；１型糖尿病患者；伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；18岁以下的糖尿病患者。2020/2/2646DPP-VI抑制剂DPP-VI抑制剂通过抑制DPP-VI而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。2020/2/2647GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂2020/2/2648DPP-VI抑制剂通过调节α及β细胞功能降低血糖食物摄入胃胃肠道肠α细胞：β细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素2020/2/2649DPP-VI抑制剂目前已上市药物：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。适应症：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女和儿童。特点：单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。2020/2/2650DPP-VI抑制剂不良反应：常见不良反：有恶心、呕吐、咽炎、头痛、上呼吸道感染等；少见不良反应：超敏反应、血管神经水肿、肝酶升高、腹泻咳嗽等，另有研究发现沙格列汀可明显增加糖尿病患者的心衰住院风险。2020/2/2651GLP-1受体激动剂GLP-1：一种由31个氨基酸组成的肽链。由胃肠道L细胞分泌。通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)。可作用于胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等。LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgBarnettAH.TheroleofGLP-1mimeticsandbasalinsulinanaloguesintype2diabetesmellitus:guidancefromstudiesofliraglutide.DiabetesObesMetab.2012,14(4):304-314.2020/2/2652GLP-1对胰岛细胞作用葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成胰岛细胞:β-细胞-细胞-细胞2020/2/2653保护与改善功能胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感食物摄取学习和记忆功能神经保护作用Kieffer,Habener.EndocrRev1999;20:876–913.Flintetal.JClinInvest1998;101:515–20.Wettergrenetal.DigDisSci1993;38:665–73.GLP-1对胃肠、心脏以及神经系统的作用2020/2/2654ZhaoT,ParikhP,BhashyamS,etal.Directeffectsofglucagon-likepeptide-1onmyocardialcontractilityandglucoseuptakeinnormalandpostischemicisolatedrathearts.JPharmacolExpTher,2006,317(3):1106–1113.GLP-1可能对心血管系统产生的作用心脏(心肌)•增加葡萄糖摄入(非胰岛素机制)•一氧化氮合成•p38MAP激酶活性•GLUT-1转运•活化凋亡激酶血管系统•一氧化氮依赖性血管舒张•在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分