CFTR基因突变与特发性慢性胰腺炎

CFTR基因突变与特发性慢性胰腺炎生命科学与技术学院生技11-1班李海文学号：20111103015关键词CFTRICP基因突变发病机制CFTR基因的结构和功能1989年，CFTR基因首次被发现，其位点在第七对常染色体的长臂上(7q31)，其相关基因位于染色体7p基因组DNA的250000对碱基上。编码产物是由1480个氨基酸组成的～种离子通道蛋白，即囊性纤维化穿膜传导调节因子，它能调节和促进上皮细胞膜电解质离子的转运[z]。在胰腺，TR分布于导管系统的腔面细胞膜上，为cAMP调控的Cr通道，使Cl一由胰腺导管细胞进入腺泡腔或导管腔，继而导管细胞腔面顶端原浆膜上发生电中性阴离子Cl一和HC0。一的交换，HCO。一由细胞内转移至腔内，并带走水分，以利碱化胰液和稀释胰液。腺泡腔的pH值是酸性的酶原颗粒和导管细胞碱性分泌物动态平衡的结果，腺泡腔正常的pH值可保证腺泡顶端原浆膜正常的酶原颗粒膜内吞和稀释聚集的胰酶[3．4]。若CFTR功能不足，则腺泡腔的pH值下降，酶原颗粒膜内吞障碍，使腺泡细胞变平，腺泡膨胀，内充满嗜酸性凝结物，直至外分泌功能封闭和含浓缩蛋白质的胰导管阻塞[s]。Andersen等【6]将正常CFTR基因转染入CF细胞，可恢复正常的Cr转运。CFTR基因突变CFTR基因突变可分成5类[8]：①无义、框架移位和拼接突变，导致CFTR蛋白合成的截断和缺乏；②干扰正确的翻译后过程，尽管蛋白本身可能保持正常的功能，但其中大多数不能到达导管细胞顶端原浆膜上；⑧突变致Cl一通道开放，表现为对cAMP刺激反应的减弱，如G551D(甘氨酸在551位点突变为天冬氨酸)；④CFTR的Cl一通道离子选择性和传导性的改变；⑤干扰了正确的转录和翻译，导致功能性CFTR水平降低。CFTR基因序列1aattggaagcaaatgacatcacagcaggtcagagaaaaagggttgagcggcaggcaccca61gagtagtaggtctttggcattaggagcttgagcccagacggccctagcagggaccccagc121gcccgagagaccatgcagaggtcgcctctggaaaaggccagcgttgtctccaaacttttt181ttcagctggaccagaccaattttgaggaaaggatacagacagcgcctggaattgtcagac241atataccaaatcccttctgttgattctgctgacaatctatctgaaaaattggaaagagaa301tgggatagagagctggcttcaaagaaaaatcctaaactcattaatgcccttcggcgatgt361tttttctggagatttatgttctatggaatctttttatatttaggggaagtcaccaaagca421gtacagcctctcttactgggaagaatcatagcttcctatgacccggataacaaggaggaa481cgctctatcgcgatttatctaggcataggcttatgccttctctttattgtgaggacactg541ctcctacacccagccatttttggccttcatcacattggaatgcagatgagaatagctatg601tttagtttgatttataagaagactttaaagctgtcaagccgtgttctagataaaataagt661attggacaacttgttagtctcctttccaacaacctgaacaaatttgatgaaggacttgca721ttggcacatttcgtgtggatcgctcctttgcaagtggcactcctcatggggctaatctgg781gagttgttacaggcgtctgccttctgtggacttggtttcctgatagtccttgcccttttt841caggctgggctagggagaatgatgatgaagtacagagatcagagagctgggaagatcagt901gaaagacttgtgattacctcagaaatgattgaaaatatccaatctgttaaggcatactgc961tgggaagaagcaatggaaaaaatgattgaaaacttaagacaaacagaactgaaactgact1021cggaaggcagcctatgtgagatacttcaatagctcagccttcttcttctcagggttcttt1081gtggtgtttttatctgtgcttccctatgcactaatcaaaggaatcatcctccggaaaata1141ttcaccaccatctcattctgcattgttctgcgcatggcggtcactcggcaatttccctgg1201gctgtacaaacatggtatgactctcttggagcaataaacaaaatacaggatttcttacaa1261aagcaagaatataagacattggaatataacttaacgactacagaagtagtgatggagaat1321gtaacagccttctgggaggagggatttggggaattatttgagaaagcaaaacaaaacaat1381aacaatagaaaaacttctaatggtgatgacagcctcttcttcagtaatttctcacttctt1441ggtactcctgtcctgaaagatattaatttcaagatagaaagaggacagttgttggcggtt1501gctggatccactggagcaggcaagacttcacttctaatggtgattatgggagaactggag1561ccttcagagggtaaaattaagcacagtggaagaatttcattctgttctcagttttcctgg1621attatgcctggcaccattaaagaaaatatcatctttggtgtttcctatgatgaatataga1681tacagaagcgtcatcaaagcatgccaactagaagaggacatctccaagtttgcagagaaa1741gacaatatagttcttggagaaggtggaatcacactgagtggaggtcaacgagcaagaatt1801tctttagcaagagcagtatacaaagatgctgatttgtatttattagactctccttttgga1861tacctagatgttttaacagaaaaagaaatatttgaaagctgtgtctgtaaactgatggct1921aacaaaactaggattttggtcacttctaaaatggaacatttaaagaaagctgacaaaata1981ttaattttgcatgaaggtagcagctatttttatgggacattttcagaactccaaaatcta2041cagccagactttagctcaaaactcatgggatgtgattctttcgaccaatttagtgcagaa2101agaagaaattcaatcctaactgagaccttacaccgtttctcattagaaggagatgctcct2161gtctcctggacagaaacaaaaaaacaatcttttaaacagactggagagtttggggaaaaa2221aggaagaattctattctcaatccaatcaactctatacgaaaattttccattgtgcaaaag2281actcccttacaaatgaatggcatcgaagaggattctgatgagcctttagagagaaggctg2341tccttagtaccagattctgagcagggagaggcgatactgcctcgcatcagcgtgatcagc2401actggccccacgcttcaggcacgaaggaggcagtctgtcctgaacctgatgacacactca2461gttaaccaaggtcagaacattcaccgaaagacaacagcatccacacgaaaagtgtcactg2521gcccctcaggcaaacttgactgaactggatatatattcaagaaggttatc2581tcaagaaactggcttggaaataagtgaagaaattaacgaagaagacttaaaggagtgcttttttgatgat2641atggagagcataccagcagtgactacatggaacacataccttcgatatattactgtccac2701aagagcttaatttttgtgctaatttggtgcttagtaatttttctggcagaggtggctgct2761tctttggttgtgctgtggctccttggaaacactcctcttcaagacaaagggaatagtact2821catagtagaaataacagctatgcagtgattatcaccagcaccagttcgtattatgtgttt2881tacatttacgtgggagtagccgacactttgcttgctatgggattcttcagaggtctacca2941ctggtgcatactctaatcacagtgtcgaaaattttacaccacaaaatgttacattctgtt3001cttcaagcacctatgtcaaccctcaacacgttgaaagcaggtgggattcttaatagattc3061tccaaagatatagcaattttggatgaccttctgcctcttaccatatttgacttcatccag3121ttgttattaattgtgattggagctatagcagttgtcgcagttttacaaccctacatcttt3181gttgcaacagtgccagtgatagtggcttttattatgttgagagcatatttcctccaaacc3241tcacagcaactcaaacaactggaatctgaaggcaggagtccaattttcactcatcttgtt3301acaagcttaaaaggactatggacacttcgtgccttcggacggcagccttactttgaaact3361ctgttccacaaagctctgaatttacatactgccaactggttcttgtacctgtcaacactg3421cgctggttccaaatgagaatagaaatgatttttgtcatcttcttcattgctgttaccttc3481atttccattttaacaacaggagaaggagaaggaagagttggtattatcctgactttagcc3541atgaatatcatgagtacattgcagtgggctgtaaactccagcatagatgtggatagcttg3601atgcgatctgtgagccgagtctttaagttcattgacatgccaacagaaggtaaacctacc3661aagtcaaccaaaccatacaagaatggccaactctcgaaagttatgattattgagaattca3721cacgtgaagaaagatgacatctggccctcagggggccaaatgactgtcaaagatctcaca3781gcaaaatacacagaaggtggaaatgccatattagagaacatttccttctcaataagtcct3841ggccagagggtgggcctcttgggaagaactggatcagggaagagtactttgttatcagct3901tttttgagactactgaacactgaaggagaaatccagatcgatggtgtgtcttgggattca3961ataactttgcaacagtggaggaaagcctttggagtgatacc