药事管理与法规杨世民第2版第四章

第四章药品注册管理2012年8月31日德国西部城市施托尔贝格竖起了一尊铜像，铜像底座写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。这一年，是反应停（沙利度胺）事件50周年！上世纪50年代，德国一家制药商推出镇静剂反应停。该药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，于是迅速在多个国家推广。而此时，美国FDA一位叫弗兰西斯·凯尔西的审评员也在案头审查该产品的资料。他发现资料中有许多不确定的数据和其它问题，该药未被准许在美国上市。后来，使用该药品的欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺，即海豹婴儿。经科学证实，其罪魁祸首就是反应停。至此，全球已有近一万名左右因反应停引发的海豹儿出生。问题：1．是什么原因导致悲剧的发生，美国为什么会幸免于难？2．该药害事件使你得到哪些关于药品注册管理的启发。案例药品注册概述12345新药注册管理进口药品、仿制药品、非处方药的注册管理补充申请与药品再注册药品注册有关规定与法律责任第一节药品注册概述一、药物研发及其特点药物研发是指药物从发现到临床使用的整个过程，是一项动态系统的巨大工程。需要经历以下几个阶段：①研发筛选，包括市场凋查与专利调查；②临床前研究；③临床阶段；④新药报批。药物研发周期长高科技高风险高成本药物研发的特点药品注册是指国家药品监督管理部门依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及附件中载明内容的审批。（一）药品注册药品注册申请人是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。（二）药品注册申请人二、药品注册及有关术语二、药品注册及有关术语1.新药申请3.仿制药的申请2.进口药品申请4.补充申请（三）药品注册申请5.药品再注册三、药品注册管理的目的意义XXXXXXXXXXX(一)保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为（二）鼓励创新，促进开发新药（三）提高审批效率，促进科学发展XXXXXXXXXXX目的意义1．药品注册是国家药品监督管理部门根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程。2．药品注册申请包括新药申请、仿制药品的申请和进口药品申请及其补充申请及再注册申请。点滴积累第二节新药注册管理一、新药的定义和药品注册分类1．新药的定义《药品管理法实施条例》规定：“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。”（一）新药的定义2．新药管理的范畴包括：国内外均未曾上市的创新药，国外已上市但未曾在我国境内上市的药品，新的复方制剂和已上市药品改变剂型的、改变给药途径的。中药、天然药物注册化学药品注册生物制品注册一、新药的定义和药品注册分类9类6类15类（二）药品注册的分类1．中药、天然药物注册分类1．中药、天然药物注册分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。（2）新发现的药材及其制剂。（3）新的中药材代用品。（4）药材新的药用部位及其制剂。（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。（6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（9）已有国家标准的中药、天然药物。2．化学药品注册分类（1）未在国内外上市销售的药品：①通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂；②天然物质中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；④由已上市销售的多组分、药物制备为较少组分的药物；⑤新的复方制剂；⑥已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应证。（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：①已在国外上市销售的原料药及其制剂，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；②已在国外上市销售的复方制剂，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；④国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应证。（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。3.药理毒理研究1.文献研究2.药学研究原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等；包括药品名称和命名依据，证明性文件，立题目的与依据，对主要研究成果的总结和评价；二、药物的临床前研究药理试验,主要一般药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等。（一）临床前研究的内容研究用原料药的规定临床前药物安全性评价药物研究开发机构的要求有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料符合国家；有关规定保证所有试验数据和资料的真实性。药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》必须通过合法的途径获得；若不具有，须SFDA批准。二、药物的临床前研究（二）临床前研究的要求二、药物的临床前研究1．药品名称《药品注册管理办法》规定，化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名。生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名。（三）药品的命名二、药物的临床前研究2．WHO专家委员会提出的药品命名原则①药品名称读音应清晰易辨，全词不宜过长，且应避免与目前已经使用的药品名称混淆；②属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系；③凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。WHO还审定出版了单一药物通用名《国际非专利名》手册。（三）药品的命名二、药物的临床前研究3．药品命名方式药品命名的基本方式大致有下列数种：以学名或来源命名；以简化的化学名命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联系的商品名。（三）药品的命名药物的临床研究必须经SFDA批准后实施必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）包括临床试验和生物等效性试验三、药物的临床研究Ⅰ期临床试验II期临床试验III期临床试验IV期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段2000例治疗作用初步评价阶段；初步评价治疗作用和安全性100例治疗作用确证阶段300例三、药物的临床研究初步的临床药理学及人体安全性评价试验20至30例（一）临床试验的分期及最低病例数要求三、药物的临床研究（一）临床试验的分期及最低病例数要求生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物利用度试验的病例数为18～24例三、药物的临床研究（二）临床试验的质量管理1．药物临床试验场所临床试验机构需要依法进行资格认定。临床试验的质量管理2.临床研究用药制备和使用管理应当严格按照GMP要求制备。3．药物临床试验方案应按规定在临床研究实施前向药品监督管理部门报送临床研究方案及相关资料。5．保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。4．临床研究的实施应当在3年内实施,逾期作废,应当重新申请。申报资料项目及其说明第一部分综述资料第三部分药理毒理研究资料第四部分临床试验资料第二部分药学研究资料四、新药申报资料项目五、新药的申报与审批新药临床研究申报与审批抽样《药物临床试验批件》检验报告技术审评技术审评意见相关资料审查意见、核查报告、申报资料填写《药品注册申请表》报送临床前研究资料资料申报资料初步审查现场核查新药申请人省级药品监督管理部门国家局药品审评中心国家局审批不批准或退审新药申请人药品检验所（一）新药申报与审批程序五、新药的申报与审批新药生产申报与审批告知抽样复核意见审查意见、核查报告、申报资料填写《药品注册申请表》报送报送临床研究资料、工艺验证和稳定性资料等资料申报资料初步审查现场核查新药申请人省级药品监督管理部门国家局药品审评中心国家局审批不批准或退审新药申请人药品检验所国家局药品审评中心国家局药品认证管理中心现场检查检查报告（一）新药申报与审批程序五、新药的申报与审批1.实行特殊审批未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂。未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品。治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药。治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。（二）新药审批有关规定五、新药的申报与审批（二）新药审批有关规定2．对报送材料的要求申请新药注册所报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。五、新药的申报与审批（二）新药审批有关规定3．联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。五、新药的申报与审批（二）新药审批有关规定4．新药的药品说明书药品说明书由国家食品药品监督管理局根据申请人申报的资料核准。药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。药品说明书必须按照国家食品药品监督管理局颁布的《药品说明书和标签管理规定》（简称24号令）印制。六、新药监测期的管理国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不同的监测期限。(一)新药的监测期六、新药监测期的管理监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。省、自治区、直辖市药品监督管理局对此组织调查，并报告国家食品药品监督管理局。（二）监测期新药的管理六、新药监测期的管理设立监测期的新药从批准之日起2年内没有组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。新药进入监测期之日起，国家食品药品监督管理局已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理。新药进入监测期时，国家食品药品监督管理局已经受理但尚未批准其他申请人药物临床研究的，该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出仿制药申请或者进口药品注册申请。（三）涉及监测期新药其他药物的申请审批七、新药的技术转让1．转让方要求新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业。