药事管理与法规第6讲

药事管理与法规PharmacyAdministrationandLaw主讲：罗刚[e-mail]2012/03/31课时安排第一讲概述2学时第二讲药事管理体制2学时第三讲药事管理法律法规2学时第四讲执业药师资格制度2学时第五讲药品管理法及实施条例2学时第六讲药品注册生产管理2学时第七讲药品流通使用管理2学时第八讲分类药品管理2学时1961年反应停（Thalidomide）事件郑筱萸（1944年12月～2007年7月10日）原国家药监局长改革开放以来首位被判死刑的省部级正职高官仅广州市中山三院就有13名患者肾衰竭死亡至少11名患者休克死亡欣弗“药害”罹难的6岁女孩刘思辰但愿天堂里没有劣质药品！上海华联问题药导致至少百人瘫痪6第六讲药品注册、生产监督管理一、药品注册审批管理历史沿革、基本概念、注册分类、新药注册申报与审批、药品编码管理、法律责任二、药品生产监督管理历史沿革、基本概念、生产许可、药品GMP、生产行为基本要求、法律责任三、药品包装的管理基本含义、基本要求、法律责任四、药品召回制度基本含义、主要内容、法律责任7一、药品注册审批管理（一）历史沿革（二）基本概念（三）注册分类（四）新药注册的申报与审批（五）药品编码管理（一）我国药品注册历史沿革初始阶段（1978～1984）形成阶段（1985～2000）完善阶段（2001至今）1.初始阶段1978年，《药政管理条例》（试行），明确规定凡属我国创新的重大品种等，由卫生部直接审批，其他新药由省级卫生厅审批。未经批准不得生产。1979年，在全面总结新药管理经验的基础上，卫生部与国家医药管理局共同制定了《新药管理办法》，于同年2月24日颁布试行。2.形成阶段1985年生效的《药品管理法》把药品审评制度用法律形式固定下来。卫生部相继颁布实施了《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》、《新药保护和技术转让的规定》等与药品审评有关的法规1998年国家药品监督管理局成立，对上述5个法规重新进行了修订，并于1999年5月1日开始实施，初步形成了我国药品审评法律体系框架。3.完善阶段2001年修订的《药品管理法》开始按照社会主义市场经济体制的要求，规范药品审评行为2002年《药品注册管理办法》（试行）颁布实施，将《新药审批办法》、《进口药品管理办法》等5个法规合并，实现管理方式、审评方式、审评时限、审评技术要求的基本一致和规范，适应了我国加入WTO新形势的要求之后，国家食药监局又于2005年和2007年分别颁布修订完善的《药品注册管理办法》，我国药品注册管理法规体系日臻完善。《药品注册管理办法》（SFDA28号令颁发，2007年10月1日起生效。共15章177条）章节内容条款数章节内容条款数第1章总则9第9章药品再注册8第2章基本要求20第10章药品注册检验8第3章药物的临床试验15第11章药品注册标准和说明书10第4章新药申请的申报与审批21第12章时限8第5章仿制药的申报与审批11第13章复审5第6章进口药品的申报与审批21第14章法律责任11第7章非处方药的申报5第15章附则8第8章补充申请的申报与审批10合计177（二）基本概念药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药物研制药品审批药品注册保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为（三）注册申请分类新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。（四）新药申请的申报与审批制度变迁特殊审批审批程序新药监测期1.新药审评制度变迁起步阶段（1985～1997年）提高阶段（1998～2001年）调整阶段（2002～2007年）完善阶段（2008年至今）（1）起步阶段《新药审批办法》（85年版）首次提出新药的界定及注册分类，将新药定义为：我国未生产过的药品，我国创新药物的研制开发工作尚处于起步阶段。1985年，具有抗癌活性的天然药物美登素在中国科学院上海药物研究所全合成成功；1986年，从民间草药千层塔(蛇足石杉)中发现的石杉碱甲、石杉碱乙在我国首次获得全合成。1985年～1996年，我国共批准化学药品1218个，其中一类创新药仅54个，60％以上是改剂型的四类药。（2）提高阶段1999年实施的《新药审批办法》将“首创的原料药及其制剂”划分为化学药品1类。由于我国新药R&D在规范性方面距离国际尚有较大差距，GLP、GCP和GMP尚达不到国际公认的水平，也得不到国际上的认可。（3）调整阶段为鼓励创新，提高我国新药研制开发科技含量，抑制新药研制开发领域重复申报行为，消除低水平重复现象，修订后的《药品管理法》及其《实施条例》以及《药品注册管理办法》中，对“新药”管理的政策做了较大的调整。《实施条例》第八十三条新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。2005年版《药品注册管理办法》对新药实行快速审批。《药品管理法》第29条第二十九条研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。（4）完善阶段以前“重审批、轻监管”，2007年修订从源头上强化了药品的安全性，实现注册前、注册中、注册后全过程的监督管理；堵塞审评、审批中的漏洞；强化审评审批责任分工和权利制衡；合理配置资源，完善审评机制和审评程序；鼓励创新，引导仿制、遏制低水平重复申报；强化申请人和监管者的责任和义务，共同维护新药申报秩序；明确药品审评、审批的标准，健全药品注册的退出机制。2.新药特殊审批未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。3.新药申请的申报与审批程序临床前研究临床试验生产批准《新药证书》（1）新药临床试验的审批程序•完成临床前研究•《药品注册申请表》《药物临床试验批件》90/8030/2030/20160/140临床前研究主要内容《药品注册管理办法》第二十一条包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、（药学研究），药理、毒理、动物药代动力学研究（药理毒理研究）等中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等研究生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等《药品管理法》第30条第三十条药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。《药品注册管理办法》第二十二条药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。第三十条药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。GLP，GoodLaboratoryPracticeGCP，GoodClinicalPractice关于推进实施《药物非临床研究质量管理规范》的通知（国食药监安[2006]587号）为进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。药物GLP、GCP认证证书实例法律责任：《药品管理法》第79条第七十九条药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。完成临床试验（2）新药生产的审批程序•连续3个生产批号的•生产过程符合GMP•《药品注册批件》•《新药证书》•药品批准文号•药品注册标准•药品包装、标签、说明书150/12050/30日30/20215/175药品批准证明文件实例新药证书实例格式：国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号注意：改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。申报临床试验时，报送虚假药品注册申报资料和样品的药品监督管理部门不予受理或者对该申报药品的临床试验不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处1万元以上3万元以下罚款，3年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。药品监督管理部门对报送虚假资料和样品的申请人建立不良行为记录，并予以公布。申请药品生产或者进口时，申请人报送虚假药品注册申报资料和样品的国家食品药品监督管理局对该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，1年内不受理其申请；已批准生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下罚款。4.新药监测期《药品注册管理办法》第六十六条国家食品药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。第六十七条药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。药品生产企业未履行监测期责任的，不予再注册（第126条）《药品注册管理办法》附件6新药监测期期限表（3～5年）举例：以下情形的新药设立５年的监测期中药、天然药物化学药品治疗性生物制品预防用生物制品1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取有效成份的制剂。1.未在国内外上市销售的药品中：1.1通过合成或者半合成的方法制得原料药的制剂；1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新有效单体的制剂；1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中光学异构体的制剂；1.未在国内外上市销售的生物制品。1.未在国内外上市销售的疫苗。（五）药品编码管理《药品注册管理办》第一百七十三条国家食品药品监督管理局对批准上市的药品实行编码管理。药品编码管理的规定另行制定。《关于实施国家药品编码管理的通知》国食药监办[2009]315号，2009年06月11日国家药品编码，是指在药品研制、生产、经营、使用和监督管理中由计算机使用的表示特定信息的编码标识。国家药品编码以数字或数字与字母组合形式表现。适