药品不良反应及监测概述法规及报告方法

药品不良反应及监测概述法规及报告方法广东省药品不良反应监测中心CenterforADRMonitoringofGuangdong药品不良反应AdverseDrugReaction,ADR第一部份什么是药品不良反应一、药品不良反应的定义药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)二、ADR的种类及其临床表现(一)副作用(Sideeffect)：治疗量下与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转为治疗作用。(二)毒性作用(Toxiceffect)：指治疗量下出现的毒性反应。可由病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而出现毒性，如因用量过大而产生的毒性作用，则不属于药品不良反应。(三)后遗效应(Residualeffect)(四)停药反应(withdrawalreaction)(五)变态反应(Allergicreaction)(六)特异质反应(Idiosyncraticreaction)又称特异质遗传素质反应。(七)其它：依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用三、药物不良反应产生的原因(一)药物方面：•药物剂型：制剂中主要成分的分解产物，原料中的副产物，以及制剂中的附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等都可引起不良反应。•药物应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。(二)机体方面：•种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。•性别：部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)•年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄的差异。•个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)药动学差异(药物代谢)过敏性•病理状态：可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病：影响口服药物吸收心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄肝脏损害：影响药物代谢消除肾功能损害：影响药物排泄(三)用药方面•药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%上市前临床试验的局限性•观察对象样本量有限•观察时间短•病种单一•多数情况下排除老人、孕妇和儿童罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，需要开展药物上市后监测如何评价药品不良反应？－－－关联性评价ADR因果关系评价原则时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。ADR因果关系评价原则是否具有联系的一贯性：与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。ADR因果关系评价原则联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。ADR因果关系评价原则是否存在剂量－反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？(是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？(是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？(是/否）六、药品不良反应的判断方法判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明。12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655μsec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：12345+－±？？±？结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。1．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。2．特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达25～80mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。3．酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。试验研究结果：药物流行病学－－是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。横断面研究描述性研究纵向研究生态学研究流行病学病例对照研究研究方法分析性研究队列研究临床实验实验性研究社区实验图1：流行病学研究方法按设计类型分类用途（1）•提高上市前临床试验的质量用途（2）•主要用于上市后研究1.补充上市前研究中未获得的信息(1)确定ADR发生率或是有效效益的频率；(2)了解药物对特殊的人群组的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病学的方法和推理加以验证；(2)了解人群中药物利用的情况；(3)卫生经济学评价。药品不良反应监测的概述•药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。•WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance”的定义为：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.•WHO官员强调：药品不良反应预示着继续给药会有危险，需要预防或特定治疗措施，或减少剂量，乃至停药。ADR监测方法•自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）•义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）•重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）•重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）•速报制度（expeditedreporting）•药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）本世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病2000人死亡500人年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿、1000人，脱发占1％1956欧南美反应停妊娠反应海豹样畸胎1万人～1961日本死亡5000人1967欧减肥肺动脉高压70％用药者1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980伤残1.1万人美国1994年住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）。药品不良反应的危害ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.2001年军队人员住院死亡谱排序:恶性肿瘤:1025人,ADR:958人,心血管病:312人,脑血管病:240人,支气管炎:139人.药品不良反应（ADR）监测的起源•美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。•美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准药品不良反应（ADR）监测的起源•美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。我国ADR监测的发展历史•我国不良反应监测工作始于80年代。《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》•上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点•1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立•1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织•1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心•1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行）》•2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立•2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度”•2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布•2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行•2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施•我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群数据，尚不能计算ADR的发生率，十分有必要建立健全医院的病历和处方登记报告系统，并与ADR监测资料链接，获得真实可靠的发生率。我国药品不良反应监测法律法规