糖尿病患者抗血小板治疗的必要性和安全性(3月27城市会)

11浙江大学医学院附属第一医院朱建华2011.3.27杭州从心内科医生角度看糖尿病患者抗血小板治疗的必要性与安全性22糖尿病表现为代谢紊乱结局为血管病变第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。344AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件糖耐量低减(IGT)线粒体内氧化应激氧化应激胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”55血栓PAI-1纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗FFALibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并发心血管疾病的机制66动脉粥样硬化心血管疾病共同的病理基础事件/后果不稳定性心绞痛心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病StaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74FusterVetal.VascMed.1998;3:231–9.动脉粥样硬化动脉粥样硬化血栓形成斑块破裂危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）血管内皮功能受损血小板活化聚集77糖尿病视网膜病变导致成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病导致终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中风险增加2-4倍5糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢的首要原因7,8糖尿病患者死于CV事件的风险为8/106糖尿病导致大血管和微血管病变1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担88（n=3,513）80%的冠心病患者合并高血糖FPG新诊断DM已诊断DMOGTT新诊断DMI-IFG(5.6mmol/L)I-IGTIGT+IFGNGT9972糖尿病是冠心病的等危症NEnglJMed1998;339:229-34.无糖尿病无心梗患者有糖尿病无心梗患者无糖尿病有心梗患者有糖尿病有心梗患者1008060402000134568年生存者（%）1010糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想JAMA.2005;293:1501-1508CABG围手术期和长期存活率PCI患者长期存活率PCI患者再狭窄与重复血运重建需要糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高1111糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性及抗血小板必要性：心血管病最钟爱“糖友”，研究显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2-4倍，同时寿命减少5-10年糖尿病患者一旦发生心血管事件，比普通人群更难治疗，包括手术病人在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因。糖尿病患者是冠心病的等危症1212合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病EndothelialdysfunctionDiabeticdyslipidemiaImpairedplateletfunctionAlteredcoagulation/fibrinolysisIncreasedsmoothmusclecellproliferationToxichyperglycemia2.1%3.5%15.4%20.2%MIMortalityNon-diabeticDiabetic7-yearcardiovasculareventrateinindividualswithCADDiabeticvs.non-diabeticpatientsP0.001糖尿病有更高的事件发生率1313糖尿病患者行ＰＣＩ有更差的结果MoreextensiveatherosclerosisanddiffusediseaseIncreasedprevalenceofmultivesseldiseaseSmallervesselsLongerlesionsMorehighlystenoticlesionsandgreaterplaqueburdenHigherincidenceofleftmaindiseaseDiabeticComplicationsPCI=percutaneouscoronaryintervention.1414合并糖尿病患者的PCI治疗是介入医生的挑战1515糖尿病：促血栓状态1616HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229–34NCEP-ATPⅢ“糖尿病是CHD的等危症”全面干预，终点受益尽早全面干预，终点受益1717糖尿病患者应用阿司匹林获益大于风险1818糖尿病患者使用阿司匹林防治心脑血管事件意义显著PHS研究糖尿病亚组分析•首次心梗发生率下降高达61%ETDRS研究•心肌梗死危险下降达28%，•且对伴视网膜病变者安全性良好HOT研究糖尿病亚组分析•首次心肌梗死风险下降36%，•主要心血管事件风险下降15%WHS研究糖尿病亚组分析•脑梗死风险下降高达58%ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300HOT.Lancet.1998;351:1755-62.PHS.NEnglJMed.1989;321:129-35WHS.NEnglJMed.2005;352:1293-304.糖尿病视网膜病变早期治疗研究1919Physician’sHealthStudy,NEnglJMed1989,321:129-35首次致死性MI66％P=0.007102030致死性心肌梗死病例数2610安慰剂组阿司匹林组首次MI44％P0.00001100200250心肌梗死病例数239139安慰剂组阿司匹林组10.14心肌梗死发病率%51015安慰剂组阿司匹林组糖尿病组首次MI61%糖尿病亚组N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs一级预防:糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%内科医师健康研究(PHS)2020*糖尿病亚组RR95%CIP脑卒中0.830.69-0.990.04脑梗死0.760.63-0.930.009脑卒中*0.460.25-0.850.01脑梗死*0.420.22-0.820.01利于阿司匹林利于安慰剂100.5N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWomen’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295一级预防:糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%女性健康研究（Women’sHealthStudy，WHS)212120%英国80%糖尿病患者合并高血压TarnowL.etal.DiabetesCare(1994)17:1247–1251.糖尿病人群高血压流行病学研究入选30693例人群，其中970例糖尿病患者,随访时间为4年糖尿病患者2222HOTHypertensionOptimalTreatment糖尿病亚组(n=1501)阿司匹林(75mg/day)vs.安慰剂,3.8年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险心肌梗死36%主要心血管事件15%中枢神经系统出血、严重出血无显著增加HanssonLetal.Lancet,1998;351:1755–62N=18790,50-80yrsoldHPTpatients,ASA75mg/dvs.Placebo,2.8yrs2323阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者高血压最佳治疗研究（HOT）肾功能异常亚组分析2424HOT肾功能异常亚组患者的资料18597例患者（99.0%）基线血清肌酐数据完整–14978例（80.5%）eGFR60ml/min/1.73m2–3083例（16.6%）eGFR45~59ml/min/1.73m2–536例（2.95%）eGFR45ml/min/1.73m2671例患者发生至少一次主要心血管病事件–289例脑卒中、349例心肌梗死、582例死亡–15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血JardineMJ,etal.JACC2010,56:9562525心血管病事件发生率随eGFR下降而升高JardineMJ,etal.JACC2010,56:9562626HBP-CKD：阿司匹林显著减少心血管病事件JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease2727HBP-CKD：阿司匹林显著减少心肌梗死AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease2828HBP-CKD：阿司匹林显著降低总死亡率AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease2929HBP-CKD：阿司匹林获益-风险比合理1000例eGFR45ml/min/1.73m2患者接受小剂量阿司匹林治疗3.8年，可预防76次主要心血管病事件、避免54例死亡，代价是增加27次大出血事件阿司匹林用于eGFR45ml/min/1.73m2患者–主要心血管病事件66%–心肌梗死发生率69%–总死亡率49%JardineMJ,etal.JACC2010,56:956AspirinIsBeneficialinHypertensivePatientsWithChronicKidneyDisease3030抗血小板药物均存在消化道出血2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.0123456UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血3131阿司匹林导致的胃肠道出血发生率累积发生率%1000例患者每年增加的致命性胃肠道出血试验ASA对照P出血例数ASA(n)对照BDT2.61.6.051.733PHS1.51.30.080.410TPT1.70.8NR1.301HOT0.80.4NR1.153PPP