39.新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求

 新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的 内容及格式要求 目录Ⅰ.前言................................................1Ⅱ.背景................................................1A........................................1现行法规要求B．一般原则...........................................2Ⅲ.Ⅱ期临床研究........................................4A..............................................4原料药B................................................7制剂Ⅳ.Ⅲ期临床研究.........................................9A.............................................10原料药B...............................................13制剂Ⅴ.安慰剂.............................................16Ⅵ.标签...............................................16Ⅶ.环境评估...........................................16 新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求 Ⅰ.前言本指导原则为进行新药临床研究申请的申办者，提供新药临床研究申请Ⅱ、Ⅲ期临床研究申报的药学资料方面的建议。本指导原则适用于人用化学药物，不适用于植物药、天然物质衍生获得的药物或使用生物技术产生的蛋白质类药物或其它生物制品。本指导原则的目的是：（1）确保充足的数据提交给监管机构，从药学角度评价拟进行的临床研究的安全性和质量；（2）通过阐明Ⅱ、Ⅲ期临床试验中药学资料的类型、范围和报告格式，加快新药上市；（3）推动协调药物研发。根据临床研究所处阶段、拟定的人体试验及资料是否与安全性有关等情况，对提交给药物监管机构的药学资料的数量和程度有不同要求。本指导原则旨在为数据的收集和报告提供更大的灵活性和避免多余的提交，简化对申办者的监管。简化监管的二个方面如下：1、Ⅲ部分中推荐的Ⅱ期相关资料，可在Ⅱ期药物研究中生成，在Ⅱ期试验启动前无需提交。2、Ⅳ部分中推荐的Ⅲ期相关资料，可在Ⅲ期药物研究中生成，在Ⅲ期试验启动前无需提交。对于Ⅰ期申报，申办者可参考指导原则《药物申请Ⅰ期临床研究申报资料的格式和内容要求指导》。本指导原则不具有法律强制性，仅阐述监管机构目前对于某个问题的看法，以及对该问题的建议。指导原则中“应该”的字样意味着建议或推荐，而非要求。Ⅱ.背景A.现行法规要求根据《药品注册管理办法》，药物的临床试验必须经过国家食品药品监督管理局批准。在每一阶段临床试验申请中，均应包含充分的药学资料，以确保其含量、质量和纯度。提交的资料类型将取决于研究的阶段、人体研究的程度、研究周期、原料的性质与来源以及药物剂型。随着药物临床研究的进行，申办者可与监管机构讨论应提交的药学申报资料类型，以支持各期临床研究中的药物使用。必要时，监管机构鼓励申办者在II期、Ⅲ期临床试验启动前或II期、Ⅲ期临床试验中与监管机构，来讨论可能影响药物批准的问题和方案。具体可参见《新药注册特殊审批管理规定》。1  B．一般原则本指导原则提供关于药学相关安全性资料和支持Ⅱ、Ⅲ期临床试验应提交的其他药学研究资料的建议，本指导原则的范围涵盖不同类型的化学原料药和制剂。因此，每个建议可能不适用于某一特殊的原料药或制剂。建议申办者仔细地记录药物研发计划。即使临床研究中未被要求提交该部分资料，然而更为详实的资料常用于确认临床研究中得到的数据与拟上市产品的相关性，并用于支持与新药申报有关的事项（如：过程控制、质量标准的论证）。1.药学相关安全性资料应提交药学相关安全性资料以支持药物的安全使用，监管机构对安全性资料进行评价以决定是否中止临床研究。药学安全性资料具体要求如下：应在Ⅱ期试验启动前提交Ⅲ（Ⅱ期研究）部分中指定的药学安全性资料。该资料可在Ⅰ期试验中或Ⅱ期试验启动前提交。 应在Ⅲ期试验启动前提交Ⅳ（Ⅲ期研究）部分中指定的药学安全性资料。该资料可在Ⅰ期、Ⅱ期试验中或Ⅲ期试验启动前提交。当获得有关药物安全使用的新资料，或之前提交的药学安全性资料有改变时，该资料应在临床试验中以补充方式来提交。建议申办者仔细评价临床开发各阶段的原料药和制剂生产过程或制剂处方的变化，以确定这些变化是否会直接或间接地影响药物的安全性。对于潜在影响制剂安全性的重要变化，应提交补充修订资料，描述所发生的变化并包含详细充分的有关资料，以便充分审评和评价。必要时，该资料应包含生产工艺变更前后制备原料药和/或制剂的实验数据，以评价制剂的等效性、质量和安全性。另外，当原料药和制剂的实验分析数据表明变更前后生产的药物无可比性，申办者在可能的情况下应进行附加的鉴定和/或桥接研究，以支持临床试验中所用药物的安全性和生物利用度，从而保证临床试验的质量。Ⅰ期试验指导原则中确定的药学安全性关注点，同样适用于Ⅱ期和Ⅲ期研究。在临床试验过程中可能影响安全性的药学改变包含（但不限于）如下变化：生产原料药的合成路径2  --化学键形成步骤中的物料改变；--最后一步反应和/或结晶步骤所用溶剂的改变；--导致不同杂质产生的变化。对于通过发酵生产或从天然原料（如植物、动物或人体）衍生的原料药质量产生影响的生产工艺。对于通过发酵或天然原料生产的原料药，能直接或间接地影响病毒或杂质清除的生产工艺。从一种生产方法（化学合成、发酵或由天然原料衍生）变为另一种生产方法。对于由天然来源衍生来的原料药，其原材料（如：动植物，种属、使用部位）或原产国产生变化。对于发酵生产的原料药，微生物种属和/或菌株发生改变。质量标准中部分检验项目改变（见Ⅲ.A.4，Ⅲ.B.4，Ⅳ.A.4和Ⅳ.B.4部分）。 原料药或制剂的灭菌方法改变。给药途径变化。制剂的组分和/或剂型变化。能影响药物质量的制剂生产工艺变化。能影响药物质量的制剂容器封闭系统（如：计量能力、剂量释放）变化。2.其他药学研究资料其他药学研究资料用于评价临床研究中使用的原料药和制剂的质量，以保证临床研究产生可靠的和可解释的数据，并确证早期研究阶段所用药物的质量和安全性。这些资料很少会影响药物的安全使用，但应提交以确保试验药物的合适的鉴别、规格或含量、质量和纯度。一般说来，这些资料应重点进行数据的总结与分析，而非泛泛地汇编数据。然而，也有一些例外要汇编数据（如稳定性数据）。偶尔，当评价研究的科学质量时，监管机构在必要的情况下可能要求更多详细的研究资料。应提交的研究资料如下：Ⅲ部分（Ⅱ期研究）中指明无需提交的在Ⅰ期试验中产生的研究资料，应在Ⅱ期研究启动后提交。申办者也可以选择在Ⅰ期研究的总结报告中提交。Ⅲ部分（Ⅱ期研究）中指定的Ⅱ期试验中产生的研究资料，应在资料获得后3  提交。Ⅲ部分中指定的研究资料无需在Ⅱ期临床试验启动前提交。Ⅳ部分（Ⅲ期研究）中指明无需提交的早在Ⅰ期和Ⅱ期试验中产生的研究资料，在Ⅲ期研究启动后提交。申办者也可以选择在Ⅰ期和Ⅱ期研究中提交。Ⅳ（Ⅲ期研究）部分中指定的Ⅲ期试验中产生的研究资料，应在资料获得后提交。在Ⅲ期临床试验启动前，无需提交Ⅳ部分中指定的研究资料。Ⅲ.  Ⅱ期临床研究 提交的支持Ⅱ期研究的药学资料应着重于新增加的资料，以保证研究中入选病人的持续安全性。在Ⅱ期研究中或Ⅱ期之前，以前提交药学安全性资料可能已发生改变，因而必须及时予以更新。对于研发过程中临床申请的补充资料，重点在于阐明可能影响安全性的显著变化。这些变化包含但不局限于Ⅱ.B.1.部分中指定的变化。对于从Ⅱ期临床研究开始的情况，应在Ⅱ期试验启动前，依照Ⅰ期指导原则与本部分的规定提交药学安全性资料。Ⅲ.A和Ⅲ.B部分推荐的资料是在Ⅱ期试验启动前的补充资料中提交的药学安全性资料。A.原料药1.一般信息2.监管机构建议申办者提供对支持Ⅰ期研究的原料药概述的更新，并更详细地描述复杂有机化合物（如紫杉醇、聚酮化合物）的化学结构与构像。这些资料有助于预测可能的代谢物结构。对于肽，化合物表征应包含氨基酸序列和有关的肽谱数据。对于DNA药物，如适合的话，表征应包含核酸序列、DNA熔点和侧链修饰。3.生产a.生产厂应报告Ⅰ期临床研究中指定的原料药生产厂的增加、取消或改变。b.生产过程与工艺控制的描述如适合的话应提供更新的合成或生产工艺流程图。该资料可以是一个概要描述。然而，流程图应涵盖化学结构和构架，包括起始物料、中间体（原位或分离后的）、及重要副产物（可行的话）的立体化学信息。应确定试剂、溶剂和辅助材料、设备（如发酵设备、色谱柱）及对监测和控制关键条件的条款。而且，如4  果生产步骤是合成或生产工艺独特或关键的步骤，应对其更详细地描述。例如，对于经发酵和由天然来源生产的原料药，虽不必注明发酵设备的厂家和型号，但对于确保与安全性有关的生产步骤的过程控制（如：病毒或杂质清除）应有清晰地描述。基于安全性考虑，如果已引入了改变或修正，应对提供的支持Ⅰ期研究的合成与生产过程（如发酵、纯化）的一般描述进行更新。除因天然来源原料药的生产步骤影响安全性（如：病毒或杂质清除）以外，无需对再处理程序和控制进行描述。对于灭菌原料药，应提交对Ⅰ期研究生产工艺的更新。Ⅱ期资料应包括原料药灭菌工艺的变化（如终端灭菌工艺变为无菌生产工艺）。此时无需提交有关灭菌工艺验证的资料。c.原料控制如果以前没有提交，则应提供拟用的起始原料结构。如有要求，应提交起始原料的来源、分析方法和检验结果。应提供任何新试剂、溶剂、辅助材料或生物原材料的清单。对于关键、复杂原料（如亲和基质偶联的单克隆抗体），应详细描述生产工艺和原料的可接受标准。对于发酵原料或从植物、人体或动物提取的天然物质，下列资料会在Ⅰ期试验中已提交：（1）起始原料或微生物菌株的产地（如：国家）、来源（如：胰腺）、分类（如：科、属、种、变种）；（2）如有关，外来试剂适当筛选程序的详细资料；（3）支持任何微生物、植物、人体或动物来源原料安全使用的资料（如：认证、筛选、试验）。应提交对Ⅰ期申报资料的更新和支持人体或动物来源的原料安全性的新资料。d.关键步骤与中间体的控制申办者应尽可能提供用于Ⅱ期的关键步骤与中间体控制的资料及暂定的可接受标准，以确保生产过程在预定点得以控制。虽然关键步骤和中间体的控制仍处于开发阶段，对于由发酵生产和天然原料（人体或动物）衍生而来的原料药，适当的话，应提供监测外来试剂的控制资料。4.结构确证应提供合理支持原料药化学结构的证据。应得到粒径分布和其它物理性质5  （如：多晶形或固态形式）的数据，以便建立药物开发早、后期得到的数据间的相关性。适当时应提交粒径分布和/或物理性质的数据（如：吸入、混悬、修饰释药固体剂型）。5.原料药控制质量标准中列出检验项目、分析方法和可接受标准（如数字限度、范围、或已描述检验项目的其它标准）。关键的质量属性包含但不限于鉴别、纯度、质量、效价或规格，及杂质。在临床研究过程中，申办者会建立暂定的可接受标准，该标准会基于多批原料药的分析数据及获得的新资料进一步修订。在药物研发过程中，分析技术或方法经常伴随临床研究而发展。在制定后来的可接受标准中，应建立药物开发早、后期所产生数据的相关性。应报告暂时质量标准中的任何变化，包含暂定的可接受标准。变化包含申办者原料药质量标准的变化，如有不同，还应包含制剂生产厂对原料药的接受检验。开始和质量标准有变化时，应提供代表性的临床试验药物批放行的检验结果和分析数据（如：红外光谱图、色谱图）。应简要描述检验用并支持暂定可接受标准的分析方法（如高效液相色谱法），当发生