胰腺癌化疗的治疗进展

胰腺癌药物治疗现状及进展演讲专家：概述•胰腺癌的发病率在中国逐年升高;–2005年:3.6例/10万；–预计2010年：4.25例/10万；新发病例将达：6万例；•诊断分期情况：I期II期III期IVA期IVB期7.3%3.3%7.8%35.9%47.1%转移性胰腺癌病人83%转移性胰腺癌病人83%YangL,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005;14(1):243-250.•根治术后的5年生存率有提高：80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%•手术切除的胰腺癌患者在2年内约80%-95%出现复发，包括局部和远处转移；•姑息切除术的3年生存率几乎为0%；•中位生存时间根治术：18个月局部晚期：6～10个月转移性：3～6个月治疗现状临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社2007.综合治疗是未来的趋势•手术——仍然是唯一根治手段•辅助化疗的效果趋于肯定；•晚期胰腺癌的化疗——健择---标准一线方案！联合方案?靶向治疗?可手术切除胰腺癌的辅助治疗•手术是胰腺癌唯一可能根治的方法；•术后复发较高预后不佳；•术后辅助治疗的生存益处：由争议趋于肯定；以5FU为基础的辅助治疗III期试验比较试验人数中位生存期(月)P值观察组辅助治疗组观察组vs辅助放化疗(5-FU为基础的同期放化疗)GITSG4311200.035EORTC11412.617.10.099ESPAC-128917.915.90.05观察组vs单纯化疗(5-FU/CF)证实获益EAPAC-128915.520.10.009结论相反注意：ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益Neuhaus:ProcASCO.2005(Abstract4013)Regine:ProcASCO.2006(Abstract4007)全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药物的临床研究证实：6个月的辅助化疗能显著获益；但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型临床研究，以期得出权威性的结论。趋于肯定争论•显著延长生存时间：提高生存3.5－5个月•最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月－3.75月•含健择化疗的中位生存时间：5.7月－9月•提高生活质量也是治疗的重要目的；•化疗对生存期和改善生活质量的影响很小；晚期胰腺癌化疗的必要性•MallinsonCN.Chemotherapyinpancreaticcancer:resultsofacontrolled,prospective,randomised,multicentretrial1980•AndersenJR.Acontrolledtrialofcombinationchemotherapywith5-FUandBCNUinpancreaticcancer1981(8)•FreyC.Randomizedstudyof5-FUandCCNUinpancreaticcancer:reportoftheVeteransAdministrationSurgicalAdjuvantCancerChemotherapyStudyGroup1981(1)•PalmerKR.Chemotherapyprolongssurvivalininoperablepancreaticcarcinoma1994(6)•GlimeliusB.Chemotherapyimprovessurvivalandqualityoflifeinadvancedpancreaticandbiliarycancer1996(6)药物有效率（%）5-FU16~28MMC21~33Streptozotocin27ADM8CCNU16IFO3~22EPI0~24DDP21早期研究有效单药中5FU是最重要的突破5-FU单药与联合方案的Ⅲ期对照研究表明：前期的联合方案未能超越单药5FU方案研究者方案nRR（%）MST（m）Cullinan（1985）5-FU50305.1FAM507.64.7FA44304.7Cullinan（1990）5-FU6474.5FAP59153.55-FU+CTX+MTX+VCR+MMC61214.5Rougier（1999）5-FU10301年OS9%FP104121年OS17%（P=0.08）Maisey（2001）5-FU1068.35.15-FU+MMC102206.5Cullinan.JAMA1985;253:2061-7.Cullinan.Cancer65:2207-2212,1990.Rougier.ProAmSocClinOncol18:A1050,1999.Maisey.ProcAmSocClinOncol20:A507,2001.健择5-FUP值病例数6363PR5.4%0%SD39.3%19%CBR24%5%0.0022MST5.7月4.2月0.0025TTP2.1月0.9月0.00131年生存率18%2%0.0009Burris,etal.JClinOncol1997;15:2403-2413.健择单药是新的突破，进一步提高了疗效：临床研究证实健择优于5-FU12BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-13随机III期临床研究设计晚期PC患者N=126主要研究终点：CBR次要研究终点：RR、TTP、OS13健择组的1年生存率比5-FU组提高9倍BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1350%40%30%20%10%0%46%31%24%6%18%2%n=30n=19n=14n=4n=9n=26months9months12months时间健择®n=63生存率5-FUn=6314临床受益反应(ClinicalBenefitResponse,CBR)定义为：至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化：镇痛药用量减少≥50%+疼痛强度减轻≥50%=体力状况改善≥20分体重增加≥7%无体液潴留＊+每日记录，每周总结每周评估，用KPS评分=每日评价，用MPAC卡每周总结＊每周称体重临床受益反应—胰腺癌的一项新的化疗评估标准15健择®组23.8%获得临床受益反应(CBR)BurrisHa3rd,MooreMJ,AndersonJ,etal.Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst-linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer:arandomizedtrial.JClinOncol,1997;15(6):2403-1340%30%20%10%0%23.8%4.8%n=15n=3p=0.0022获得CBR的病人百分率病人数健择®n=635-FUn=63临床受益反应的意义•减轻病人的疼痛；•提高病人的生活质量；•增强病人战胜疾病的信心；健择联合5-FU治疗晚期胰腺癌的疗效•各种健择和5-FU联合方案的临床研究迅速增加•5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高剂量24-48小时持续输注），难以评价结果•总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月健择联合5-FU是否优于健择单药？•2个随机研究：Ⅱ期研究中RR没有差异Ⅲ期研究中MST分别为6.7比5.4月（P=0.11），联合组仅有改善生存期的倾向•不支持健择联合5-FU，无论给药方式如何DiCostanzo.AnnOncol11:61,2000(suppl4)(abstr278)Berlin.JClinOncol.2002;20(15):3270-5.顺铂顺铂单药有效率21%多项研究显示，与吉西他滨联合RR9%~31%，MST5.6月~9.6月部分研究显示健择联合DDP能够改善RR，但与健择单药的CBR和生存期相似DDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠道毒性健择联合顺铂方案GEM+DDPvsGEMⅢ期临床GEM+DDP组GEM组P值MST7.5月6.0月0.15PFS5.3月3.1月0.053CBR60.2%40.2%﹤0.01Heinemann:JClinOncol,2006,24(24)进一步分层分析Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。KPS评分较好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较差的患者则无法取得。中位总生存期统计G+PGEMPKPS90~100322天206天0.051KPS70~80143天147天0.64BoeckS:ProcAmSocClinOncol，2005（Abstract4105）没有显著性差异GEMOX与健择单药的比较(III期研究)转移性胰腺癌患者JCO2005.N=313GEMOX健择单药PRR26.8%17.3%0.04DCR38.2%26.9%0.03PFS(月)5.83.70.04MST(月)9.07.00.13GEMOX未能超越健择单药的疗效JCO2005.局部晚期或转移性胰腺癌患者GERCOR/GISCADIntergroup9.010.38.57.110.36.7051015MST局部晚期MST转移性MSTGEMOXGEM中位生存期(月)P=0.13;HR=1.2095%CI:0.95-1.54P=0.17;HR=1.2195%CI:0.91-1.63P=NS结论：相比健择单药，GEMOX未能显著延长总生存期健择联合铂类方案生存没有获益Louvet将GERCOR/GISCAD的Ⅲ期临床研究和德国的一项Ⅲ期研究（GEM+铂类vsGEM）的结果进行了汇总分析。GEM+铂类药物（PDD/L-OHP）GEMPHRn252251中位PFS5.5月3.5月0.0031.34PS=00.0131.56中位MST8.3月6.7月0.0311.23PS=00.0631.38LouvetC，ProcAmSoclinOncol，2006（Abstract4003）没有显著性差异伊立替康联合健择未能超越健择单药转移性胰腺癌患者ASCO2005.N=180健择伊立替康健择单药RR16.1%4.4%TTP(月)3.53.0局部晚期TTP(月)7.73.9MST(月)6.36.626胰腺癌荟萃分析(2003&2008)27主要研究终点：中位生存期M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer:Ameta-analysis.ProceedingoftheASCO2003;1155a胰腺癌2003年荟萃分析--研究设计晚期胰腺癌Meta分析10项临床试验（2112例患者）5-FU健择单药基于健择的联合方案新药Vs.28健择®单药治疗晚期胰腺癌生存期明显优于传统药物和新药，未被基于健择的联合方案所超越健择®是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物注：对照组用于危险比的计算M.C.Fung,H.Ishiguro,S.Takayama,etal.Survivalbene