胰腺癌外科治疗的困惑和思考-苗毅

苗毅FACSFICS(Hon)南京医科大学第一附属医院胰腺中心早期诊断困难手术切除率低(20%）并发症发生率高（40%-60%）综合治疗效果差近40年5年生存率无改善令人失望的生存率胰头肿块：肿瘤？炎症？术前胆道引流必要吗？姑息性切除能否获益？挥之不去的并发症早期诊断手术根治彻底性综合治疗肿瘤生物学行为肿瘤起源的误判“壶腹周围癌”对于原发肿瘤的误判：◦芬兰，1990-1996◦登记为胰腺癌且生存5年的89例患者中◦45例并非胰腺癌，18例无病理确诊，26病理确诊为胰腺癌的再次经双盲评估仅10/26患者确实为胰腺癌Carpelan-HolmströmM,etal.Gut2005;54:385.麻省总院，1976-2000年，1423例PD◦R0切除后中位生存期仅为20个月R0切除后早期即会出现局部复发或转移◦72%患者在中位时间7个月以后出现局部复发肿瘤细胞紧邻手术切缘存在WinterJM,etal.JGastrointestSurg.2006;10(9):1199.SpertiC,etal.WorldJSurg1997;21:195.KleeffJ,etal.AnnSurg2007;245(4):566.2002-2004年连续188例胰头癌患者R1切除率：14%无标准化病理流程2005-2006年连续111例胰头癌患者R1切除率：76%标准化病理流程+“1mm”原则海德堡胰腺中心EspositoI,AnnSurgOncol2008;15(6):1651.环周软组织切缘染色：上、内、（SMV-PV沟）前、后横断切缘：胰腺、胆管、胃/十二指肠、十二指肠远端以及联合切除的血管沿十二指肠纵轴垂直水平面取3-5mm厚大体病理切片取材：肿瘤、重要解剖结构、各切缘、淋巴结EspositoI,AnnSurgOncol2008;15(6):1651.EspositoI,AnnSurgOncol2008;15(6):1651.A.肿瘤直接侵袭至切缘1mm以内B.肿瘤沿神经侵袭至切缘1mm以内（红色箭头为切缘，绿色箭头为肿瘤细胞）EspositoI,AnnSurgOncol2008;15(6):1651.大部分胰腺癌手术都不是R0切除R0切除往往只停留在外科医师的愿望之中◦诊断较迟◦肿瘤邻近血管◦病变本身的特征决定了难以施行R0切除外科医师的进取心有时并不能改变治疗的结果手术做到极致，清扫范围一再扩大，仍无法获得令我们满意的结果机构术式例数所清淋巴结个数生存率（%）并发症死亡1年3年5年欧洲多中心标准4013.3±8.350.68.6未提及112扩大4119.8±15.182Johns-Hopkins标准14617±0.6753413426扩大14828.5±0.6733829643MayoClinics标准40中位15(3-31)712516.5250扩大39中位36(6-74)824116.4391日本多中心标准5113.37932.4未提及70扩大5040.151163412007年荟萃和Meta分析4项RCTs无统计学差异手术死亡率、手术并发症有统计学差异DGE↑获得LN数量↑MichalskiCW,etal.BrSurg2007;94:2651909例PD和EPD病人，其中865PD和1044EPDEPD组清扫LN个数↑手术时间↑（超出48.9min）DGE高于PD组（OR:0.59,p=0.030）切缘阳性率较高（p=0.08）2009年Meta分析1909例IqbalN,etal.EurJSurgOncol2009,35:79.Meta分析结论：EPD不增加手术并发症，但也不提高远期生存IqbalN,etal.EurJSurgOncol2009,35:79.嗜血管◦30%患者诊断时属于局部晚期嗜神经◦70-90%患者存在神经侵犯易转移◦约一半患者诊断时存在远处转移HidalgoM.NEnglJMed.2010;362(17):1605.LenzJ,etal.JGastrointestinLiverDis2011;20(4):389.平均每例病患发生63个突变事件涉及12条核心通路JonesS,etal.Science2008;321:1801.Theevasivepancreaticcancer.RMSchmidpresented,2013EPC,Zurich胰腺癌干细胞◦与耐药、复发、转移相关的细胞亚群胰腺癌微环境◦参与肿瘤发生、侵袭、转移、耐药和免疫豁免其他特征◦缺氧代谢通路、谷氨酰胺代谢异常以及细胞自噬现象RasheedZA,etal.JGastroenterolHepatol2012;27Suppl2:15.ApteMV,etal.JGastroenterolHepatol2012;27Suppl2:69.HidalgoM.AnnOncol2012;23Suppl10:x135.29.4-78%存在淋巴结的微小转移52.1%存在骨髓的微小转移12/17存在肝脏微小转移，2/17存在腹腔微小转移（检测K-ras突变）LeeSE,JKoreanMedSci2011;26(7):881.KayaharaM,etal.Pancreas2010;39(6):884.ThorbanS,etal.AnnOncol.1999;10Suppl4:111.InoueS,etal.JpnJCancerRes.1995Jul;86(7):626.胰腺癌外科治疗结果的评估◦形态学范畴，缺少生物学的依据形态学的根治并不完全等同于生物学根治◦形态学的根治效果并未转化成生物学方面（生存时间）的获益微小转移出现提示疾病已不再是一个局部事件，而是全身性的疾病真正决定患者预后的还是胰腺癌的生物学行为SometimetumorisBEYONDourknives！肿块型慢性胰腺炎或胰头癌？胰头肿块病理学依据决定手术决策切除与否？◦盲目切除：肿块型慢性胰腺炎-扩大手术-增加创伤◦放弃切除：胰头肿瘤-失去根治机会细胞学检查◦术前EUS导引下细针穿刺◦术前超声导引下经皮细针穿刺◦术前CT导引下经皮细针穿刺◦术中细针穿刺组织学检查◦术中Core-biopsy◦组织切取活检细胞学检查组织学检查优点：早期获得定性诊断、创伤较小缺点：要求高、需要多科室协作；标本量少，阳性率较低优点：术中直视下进行；Core-biopsy阳性率高缺点：胰瘘和出血发生率较高图116G穿刺针图2穿刺获得组织芯图3经十二指肠肠腔穿刺图4穿刺点关闭后观123440X200X胰腺癌慢性胰腺炎40X200X自2000年1月开始，我中心共实施术中经十二指肠腔Core-biopsy461例敏感度：99.1%，特异度：100%假阴性率：0.9%，假阳性率：0%并发症发生率0.4%提示：术中Tru-cut针组织芯活组织检查提示为恶性肿瘤者，就应该尽可能地实施胰腺癌根治性手术70%的胰头癌患者具有胆道梗阻的症状对于术前胆道引流意见不一，不同的单位有不同做法和习惯理论上的优势：缓解胆管炎、改善肝功能如果胆道引流导致更高的手术并发症发生率和围手术期病死率，其在临床应用中仍无实际意义202例胰头癌合并胆道梗阻患者，胆红素水平：40-250μmol/L随机分配至：◦术前引流组：术前ENBD引流4-6周后手术（102例）◦早期手术组：1周内进行手术（94例）结果：◦术前引流组：总体并发症↑再次入院率↑◦无差别：手术相关并发症、死亡率、住院时长vanderGaagNA,etal.NEnglJMed.2010;362(2):129.vanderGaagNA,etal.NEnglJMed.2010;362(2):129.vanderGaagNA,etal.NEnglJMed.2010;362(2):129.ENBD相关并发症的发生是引起总体并发症升高的主要原因从手术角度来说ENBD患者胆道局部炎症、水肿◦解剖分离困难◦容易引起出血ENBD合并急性胰腺炎◦胰腺组织充血水肿，甚至合并坏死◦大大增加手术风险下列情况可考虑行术前胆道引流◦需行新辅助化疗◦胆管炎表现◦术前准备时间超过1周的延期手术患者PTCDvs.ENBD◦尚无定论金属支架vs.塑料支架◦RCT研究正在进行（NCT01191814）R0R1（中位生存时间）麻省总院，2005年◦R0：20m（PD）◦R1：14m（PD）海德堡，2008年（新病理诊断标准）◦R0：30.3m（PD）、30.9m（TP）、40.3m（DP）◦R1：20.8m（PD）、15.3m（TP）、21.4m（DP）WinterJM,etal.JGastrointestSurg2006;10(9):1199.HartwigW,etal.LangenbecksArchSurg2012;397(6):859.R1/R2旁路手术（局部进展）中位生存期◦R1/R2：15.6m◦旁路手术：6.5m手术并发症相当◦R1/R2：49%◦旁路手术：33%LavuH,etal.JGastrointestSurg2009;13(11):1937.R2切除（138）vs.旁路手术（261）手术安全性◦死亡率：R2旁路手术◦并发症：R2旁路手术生存期◦R2=旁路手术GillenS,etal.AmJSurg2012;203(4):496.2012年系统回顾包括4项队列研究共399例患者结论：R2手术胰腺癌的R0切除能获得更好的预后R1切除的疗效优于旁路手术追求R0，理性看待R1R1→R0???◦术前的精准判断（可切除vs.可能切除）◦新的术式：动脉优先、钩突优先◦新辅助？（更多证据，多学科合作）不推荐施行R2切除自从有胰腺外科开始，胰瘘就一直是困扰胰腺外科医师的难题胰肠吻合是最具有挑战性的消化道吻合本质是实质性和空腔脏器的吻合◦“门当户不对，志同道不合”胰肠吻合的方式几十种，但没有一种吻合方式能够完全避免胰瘘，其发生率仍在10-20%左右报道的发生率受到各单位和医师不同的胰瘘诊断标准的影响胰肠吻合vs.胰胃吻合具体吻合方式•胰管空肠粘膜vs.其它•支架vs.无支架•一层vs.二层吻合•间断vs.连续•端侧吻合vs.端端吻合•捆绑式vs.其它•缝线因素胰腺因素•胰腺质地•胰管直径•胰腺血运•胰液分泌辅助用药•奥曲肽•纤维蛋白胶手术技巧&手术量•专业组与非专业组系统回顾和Meta分析3篇RCT、分析13篇非随机临床观察研究比较2006年前PG和PJ吻合共2150例病人，PG:PJ=1138:1012例Meta分析3篇RCTs提示两者总体并发症包括胰瘘、死亡率无显著差异分析13篇非RCTs提示胰胃吻合可降低胰瘘及腹部并发症，可能是出版论文的偏移造成WenteMN,etal.AmJSurg.2007;193(2):171.2009年1篇RCT比较两种术式，共197例(97/100)病人端侧全口吻合较胰管空肠吻合胰瘘发生率低(P0.05)BergerAC,etal.JAmCollSurg2009;208:738.胰腺空肠(215例)vs.胰管空肠粘膜(219例)YangSH,etal.WorldJSurg2011;35(10):2290.2011年Meta分析包括3项RCT研究434例患者YangSH,etal.WorldJSurg2011;35(10):2290.结论：两组的胰瘘、死亡和再手术发生率一样胰瘘死亡再手术PF和吻合方式、消化道重建方式等无关PF和胰肠吻合技术密切相关吻合的质量比吻合的方式更重要PF危险因素◦质地柔软◦主胰管直径3mm◦吻合口血供不良◦其它：肝硬化、再手术、急诊手术、黄疸、肾衰、心血管病、营养不良等外科医生经验和技术是最重要的因素！方式简便易行，安全有效吻合品质好◦胰肠口径匹配◦血运良好◦止血彻底可靠◦缝合组织量，间距恰当◦打结松紧适宜，原位，组织没有撕扯，切割◦组织张力适当