肝硬化病例

一例慢乙肝肝硬化代偿期患者的治疗姓名：***医院：******医院病史简介（2009.6）•男性,40岁•主诉：发现HBsAg阳性10年，肝功能异常2月•现病史：患者于10年前体检时发现HBsAg(+)，当时查肝功能在正常范围内，乙肝标志物：HBsAg(+)、HBeAg(-)、抗-HBe(+)，HBVDNA3.6×107copies/mL。未接受抗病毒等治疗。以后每年常规检查肝功能均正常。2009年4月，患者于体检时发现ALT升高(55IU/L)，HBVDNA为8.4×107copies/mL。患者无明显不适，但因肝功能异常遂来就诊。•家族史：弟弟死于肝细胞性肝癌实验室检查（2009.6）•肝功能：ALT:67U/L，AST:45U/L，总胆红素:15μmol/L，白蛋白:34g/L•乙肝标记物：HBsAg(+)，HBeAg(-)，抗-HBe(+)，抗-HBc(+)•HBVDNA定量:5.7×107copies/mL(检测低限=1000copies/mL)•AFP:8.0ng/mL(正常20ng/mL)•血常规：WBC:4.9×109/L，Hb:108g/L，PLT:151×109/L•肾功能：正常问题1此时还需何种检查用以制定该患者的最佳治疗方案？A.肝穿刺活检B.随访系列ALT水平以了解ALT是否持续升高D.抗病毒治疗诊断（2009.6）•进一步检查：−B超提示早期肝硬化可能，建议结合临床−作肝脏活检，提示G2S4•诊断：乙肝相关肝硬化治疗及随访（2009.6-2009.12）•遂给予拉米夫定100mg/天治疗•治疗6个月后，其ALT复常、HBVDNA从5.7×107copies/mL降至104copies/mL问题2此时还需何种检查用以制定该患者的最佳治疗方案？A.重复HBVDNA定量检测及拉米夫定耐药检测B.随访HBVDNA水平以了解HBVDNA是否持续升高D.联合阿德福韦酯或换用恩替卡韦治疗选择及随访（2009.12-2010.3）•继续拉米夫定治疗3个月，HBVDNA从104反跳至2.7×105copies/mL，ALT仍正常•体检：−无异常发现−无进展性肝病体征实验室检查（2010.3）•肝功能：ALT:45U/L，AST:30U/L，总胆红素:12.9μmol/L，白蛋白:35g/L•乙肝标记物：HBsAg(+)，HBeAg(-)，抗-HBe(+)，抗-HBc(+)•HBVDNA定量:2.7×105copies/mL(检测低限=1000copies/mL)•AFP:10ng/mL(正常20ng/mL)•血常规：WBC:5.4×109/L，Hb:103g/L，PLT:168×109/L•肾功能：正常问题3此时还需何种检查用以制定该患者的最佳治疗方案？A.重复HBVDNA定量检测及拉米夫定耐药检测B.随访HBVDNA水平以了解HBVDNA是否持续升高C.联合阿德福韦酯D.换用恩替卡韦该患者经证实存在拉米夫定耐药•复查HBVDNA水平仍然升高，表明发生病毒学突破•经证实，存在YMDD变异（M204V）问题4鉴于该患者已发生拉米夫定耐药，您将如何进一步处理呢？A.停止拉米夫定治疗，换用恩替卡韦1.0mg/d单药治疗B.继续拉米夫定治疗，加用阿德福韦10mg/d治疗C.停止拉米夫定治疗，换用阿德福韦10mg/d单药治疗加用阿德福韦6个月（2010.9）•联合治疗6个月后检测HBVDNA，已从病毒学突破时的2.7×105copies/mL降至3.5×104copies/mL•肝脏功能正常问题5联合治疗6个月时，患者的HBVDNA仍未转阴。此时应如何调整治疗方案？A.改为恩替卡韦0.5mg/d联合阿德福韦酯治疗B.改为恩替卡韦1.0mg/d联合阿德福韦酯治疗C.继续拉米夫定加阿德福韦联合治疗转归（2010.9-2011.3）•该患者继续拉米夫定加阿德福韦联合治疗，联合治疗12个月后，复查HBVDNA已低于检测水平（最低检测下限60copies/mL，Cobastaqman）讨论―治疗指征•这个病例涉及到40岁，肝功能接近正常的慢性乙肝患者是否有指证进行治疗的问题•2010乙肝指南指出，（1）对ALT大于ULN且年龄＞40岁者，也应考虑抗病毒治疗(Ⅲ)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者(＞40岁)，应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗(Ⅱ)。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16ALT正常或者轻度异常的患者也存在肝脏组织学改变ShaoL,DuX,ZhangWenhong.2011APASLPosterP03-37•35岁以上患者炎症分级和纤维化分期均较35岁以下患者显著升高讨论―治疗选择•该患者通过肝脏穿刺证实存在G2S4•再次证实HBVDNA阳性，ALT轻度升高，年龄40岁的患者仍具有较高的疾病进展风险•该患者为代偿期肝硬化，肝硬化患者的HBVDNA水平往往较普通慢性乙肝患者低，采用拉米夫定单一治疗的患者中，24周内获得病毒学应答的患者比例较高。本例患者为何选用拉米夫定？•临床数据显示，拉米夫定可有效抑制病毒复制，从而防止疾病进展•可选择发生耐药风险小的患者进行治疗−研究证实，基线ALT≥2×ULN、且HBVDNA107copies/mL的HBeAg(-)患者，拉米夫定治疗24周的完全病毒学应答率达81％•完全病毒学应答：指血清HBVDNA≤300copies/mL讨论——24周优化治疗•有较充分的证据证实，肝硬化患者需要长期抗病毒治疗，因此防止耐药的发生显得尤为重要。对于未能获得完全应答的患者应该及时予以优化治疗•该患者在24周内未获得病毒学完全应答，为了防止耐药的发生，对于未能获得完全应答的患者应该及时予以优化治疗。•但该患者未在24周时候采取干预措施，在36周再次随访时已经发生了病毒学突破•通过该病例再次提示，24周可能是拉米夫定采取优化治疗最为合理的时间点病毒学突破的定义及处理•病毒学突破的定义是：依从性良好的患者在获得病毒学应答后，出现HBVDNA较最低水平升高1log10，且经证实存在基因型耐药变异•发生病毒学突破后，应复查HBVDNA，并进行拉米夫定耐药检测慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R临床耐药LAM＋ADVforLAM-R基因耐药20-30%LAMmono*Responderstotreatment100%Treatmentfailure67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=124*数据来自文献报道初治患者的贺普丁优化治疗方案低病毒载量1*高病毒载量2*24周评估早期应答完全应答HBVDNA阴转继续贺普丁单药治疗每6个月监测一次1联合应用阿德福韦酯治疗1应答不佳HBVDNA阳性基线评估贺普丁单药治疗贺普丁+阿德福韦酯联合治疗2肝硬化2*根据检测方法确定低病毒载量和高病毒载量1.万谟彬，庄辉等.肝脏.2009;14(2):167-169.2.李兰娟,等.中华临床感染病杂志.2011;4(2):65-68.讨论―联合治疗的效果•肝硬化患者应该及早抗病毒治疗•肝硬化患者抗病毒治疗，联合的节点前移，可以有效提高疗效，延缓疾病进展•有条件的患者，LAM+ADV的初始联合是有效的治疗方案之一