心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制-会议课件-教学幻灯-PPT

祝善俊教授第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所心脏耗能位居所有器官之首，每天消耗6kgATP，搏动约10万次，向全身泵出10吨血液。心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，为心脏收缩和舒张提供能量。若能量产生和利用的效率发生改变，心脏便会出现功能障碍。心脏的能量代谢任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如β受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。“衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机”能量缺乏可能是心衰的重要发病机制NeubauerS.NEnglJMed,2019,356:1140-1151.心肌能量代谢受到关注的主要原因调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略主要内容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化CHF的代谢疗法展望2、糖酵解（极少）1、线粒体氧化代谢脂肪酸（60%-90%）葡萄糖（10%-40%）正常心肌的能量代谢ATP来源正常心肌的能量代谢底物代谢氧化磷酸化能量利用正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脱氢酶（PDH）有氧状态脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循环CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰转移酶（CPT）正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化线粒体外膜线粒体内膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循环游离脂肪酸β氧化Mitochondria正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用心脏收缩肌酸激酶能量穿梭机制MitochondriacytoplasmATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP正常心肌能量代谢－受不同因素调节不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2019,95:568-578.CHF心肌能量代谢变化主要内容CHF的代谢疗法正常心肌能量代谢展望线粒体机能障碍心肌高能磷酸盐减少主要表现：心脏底物利用变化2019年，VanBilsen等提出心肌代谢重构的概念。VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2019,61:218-226心肌代谢重构（metabolicremodeling）由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸β氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。•RazeghiP,etal.Circulation,2019,102:2923-2931.•PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.1心肌底物利用变化衰竭心肌的能量代谢FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。心衰早期心衰晚期脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱。PDH和CPT-1活性改变脂肪酸氧化的基因表达下调BilsenMV.CardiovasularRes.2009,81:420-428衰竭心肌的能量代谢1心肌底物利用变化ATP产生减少，心肌收缩、舒张功能障碍2氧化磷酸化受损线粒体结构、数量改变电子传递链活性降低ATP合酶效能降低解偶联蛋白表达增强IdeT,etal.CircRes,2019,88:529-35.QuigleyAF,etal.JCardFail,2000,6:47-55.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2019;7:131-9.衰竭心肌的能量代谢3ATP转移和利用受损线粒体内膜ANT蛋白表达下降cytoplasmATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代谢PPARα调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子。PPARα基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低，而转基因鼠心肌脂肪酸氧化增强。研究发现，心衰患者心肌组织PPARα的表达较正常心肌组织下降54％，PPARα受损可能导致心肌能量匮乏。KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2019,8:49-53衰竭心肌能量代谢的基因调节重要的核受体转录因子--PPARα外源性配体（调脂药）内源性配体（长链脂肪酸）PPARαPPRE脂肪酸氧化（FAO）基因CD36/FATFABPFACSmCPT-1MCAD,LCADUCP3细胞核PPARα衰竭心肌能量代谢的基因调节StanleyWC.PhysiolRev.2019,85:1093-1129重要的核转录共活化因子—PGC-1α衰竭心肌能量代谢的基因调节可与PPARα等多种核转录因子结合PGC-1α生物学效应脂肪酸氧化增强葡萄糖氧化减弱线粒体生物合成增加UCP2位于线粒体内膜上，使氧化过程和磷酸化过程解偶联，导致ATP合成减少。我们前期的研究发现衰竭心肌UCP2表达升高，且随着心功能恶化，UCP2呈现进行性升高，并伴随着高能磷酸盐含量降低。解偶联蛋白2（UCP2）衰竭心肌的能量代谢JenniferG.DuncanandBrianN.FinckThePPARα-PGC-1αAxisControlsCardiacEnergyMetabolisminHealthyandDiseasedMyocardiumPPARResearch,2019FirstStepRef:Webster,MD,PhD:Acne.Dermatol2019,8:237-268慢性心衰治疗理念的进步70年代：改善血流动力学紊乱：强心、利尿、扩血管SecondStep90年代：抑制神经体液因子：β阻滞剂、ACEI/ARBThirdStep21世纪：心肌代谢疗法可望成为CHF治疗的新靶点。主要内容CHF的代谢疗法正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化展望代谢重构在心衰治疗中的意义拮抗神经体液：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β-受体阻滞剂心衰缺能－底物的调节：1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)2）抑制脂肪酸氧化：L-卡尼丁(L-carnitine)3）增强呼吸链功能：辅酶Q104）补充磷酸肌酸5）Potentialtherapy:promotemitochondriabiogenesis我们之前的研究显示：使用卡维地洛阻断β3受体，可上调PPARα，这能通过作用于其靶基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。田颖，祝善俊.中华心血管病杂志PPARα↑PPARα靶基因及蛋白：调控糖脂代谢基因及蛋白改善心肌代谢重构卡维地洛拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节β阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取CHF患者体内交感系统激活，血和组织中儿茶酚胺水平增加将导致血FFA水平增加。卡维地洛能使CHF患者血FFA水平降低20～60%，并降低心肌细胞对FFA的摄取，且能增加葡萄糖摄取。卡维地洛治疗心衰的巨大成功部分归功于其对心肌能量代谢的调节。WallhausTR,etal.Circulation,2019,103:2441–2446.拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节β阻滞剂降低血FFA并抑制FFA摄取（我们之前的工作）**020040060080010001200正常组心衰组(μmol/L)**▲▲**0200400600800100012001400美托洛尔组卡维地洛组(μmol/L)治疗前治疗后CHF病人vs健康人**P＜0.01美托洛尔组vs卡维地洛组▲▲P＜0.05各组内治疗前后**P0.01正常人CHF患者美托洛尔卡维地洛FFAFFA田颖，祝善俊.中华老年心血管病杂志，2019拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化，对心肌细胞有保护作用。伴缺血的CHF患者随访13月不伴缺血的CHF患者随访13月FragassoG,etal.JAmCollCardiol,2019,48:992-998.心肌代谢疗法—底物的调节增加葡萄糖氧化：曲美他嗪常规治疗常规+曲美他嗪0204060治疗前治疗后左室射血分数常规治疗常规+曲美他嗪0204060治疗前治疗后左室射血分数L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。心肌代谢疗法—底物的调节促进脂肪酸氧化：L-卡尼丁肉毒碱缺乏脂肪酸β-氧化障碍游离脂肪酸增多能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上，发挥重要作用。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。心肌代谢疗法—底物的调节增强呼吸链功能：辅酶Q10磷酸肌酸（Pcr）是心肌代谢中一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。心肌代谢疗法—底物的调节补充磷酸肌酸增加线粒体生物合成NRF(核呼吸因子)PGC-1α--PPAR线粒体生物合成。此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽心肌代谢疗法—底物的调节心肌代谢的争议与思考脂肪酸葡萄糖心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？心衰心肌代谢心衰现状未来心力衰竭治疗的现状与未来衰竭心脏需要帮助，代谢治疗对生存率的益处需要长期的临床研究来综合评价。祝善俊教授第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所