移植免疫学

移植免疫学首都医科大学血液病学系北京朝阳医院血液与肿瘤科李燕郴移植免疫学1.器官移植的发展历史2.移植的基本分类3.MHC配型学基础4.同种异体移植识别反应的发生机制和主要特点5.常见器官移植的临床特点6.移植排斥的防治人类器官移植的历史沿革1.1902年，澳大利亚Vienna医学院成功完成动物间的肾脏移植。2.1909年，法国使用动物器官完成人类历史上首例肾脏移植。3.1933年，完成人-人肾脏移植。4.1954年，JoesephE.Murray等成功完成现代意义上的首例肾脏移植。基本定义移植：应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能。基本定义移植免疫学：研究移植过程中供者MHC配型选择，受者体内及免疫应答反应的发生机制、效应强度及调控方法。基本定义供者（Donor）受者（Recipient）移植的分类自体移植（Autograft）同种同基因移植（Syngraft）同种异基因移植（Allograft）异种移植（Xenograft）移植的分类原位移植（Orthotopicgraft）异位移植（Heterotopicgraft）移植排斥移植后，移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应。移植排斥（Rejection）同种异型反应（Alloreaction）与同种异型抗原（Alloantigen）异种反应（Xenoreation）与异种抗原（Xenoantigen）移植排斥的动物模型同种异型反应的特点1.抗原特异性2.免疫记忆性同种异型反应的识别机制在进行同种移植后，由于供/受者之间的组织相容性抗原不同，故移植物可刺激受者的免疫系统产生免疫应答，导致排斥反应。引起同种移植排斥反应的抗原：MHC抗原、mHC抗原。MHC基本概念主要组织相容性复合体（Majorhisto-compatibilitycomplex，MHC）1.MHC编码的基因产物称为MHC抗原或分子。2.表达于不同细胞表面。3.参与抗原递呈，制约细胞间的相互识别，调节免疫应答。MHC复合体结构示意图MHC-Ⅰ类抗原1.MHC-Ⅰ类抗原的结构2.MHC-Ⅰ类抗原的分布：分布于所有有核细胞表面。淋巴细胞表面密度最大，其次为肾、肝、心脏，肌肉及神经组织最低。还可以可溶形式存在于血液、尿液中。3.MHC-Ⅰ类抗原的功能：◆参与内源性抗原的加工与递呈；◆是CD8+T细胞限制性识别的关键分子；◆参与T细胞在胸腺内的发育；◆是诱导同种移植HVGR的主要抗原。MHC-Ⅱ类抗原1.MHC-Ⅱ类抗原的结构2.MHC-Ⅱ类抗原的分布：仅分布于部分淋巴样组织中，包括抗原提呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、胸腺上皮细胞和活化的T细胞。3.MHC-Ⅱ类抗原的功能：◆参与外源性抗原的加工与递呈；◆是CD4+T细胞限制性识别的关键分子；◆参与T细胞在胸腺内的发育；◆介导免疫应答的遗传控制；◆诱导同种移植的HVGR和GVHR。排斥反应的免疫学机制细胞免疫应答机制：T细胞介导体液免疫应答机制：B细胞介导NK细胞参与的排斥应答机制：NK细胞直接同种识别机制是指供者同种异体MHC-Ⅰ类抗原可以直接被受者体内CD8+T细胞识别，无须经受者APC对MHC分子的处理。CD8+T细胞活化后诱导CTL生成，直接攻击携带同种异体MHC-Ⅰ类抗原的供者器官。直接同种识别反应的特点1.MHC-Ⅰ类抗原限制性。2.速度快，强度大。3.在早期急性排斥反应中起重要作用。4.易于被免疫抑制药物所控制。间接识别机制供者细胞的MHC-II类抗原经受者APC加工和处理后，以受者MHC-II类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者的CD4+T细胞，使之活化并分泌多种细胞因子，通过介导迟发型超敏反应或激活CTL及B细胞，导致移植排斥的发生。间接识别反应的特点1.MHC-Ⅱ类抗原限制性。2.速度较慢，强度较弱。3.见于急性排斥反应的中晚期或慢性排斥反应。4.对免疫抑制药物不敏感。直、间接识别反应的比较同种异基因移植排斥的类型及其效应机制宿主抗移植物反应（HostVersusGraftReaction，HVGR）移植物抗宿主反应（GraftVersusHostReaction，GVHR）HVGRHVGR的临床分型1.超急性排斥反应（HyperacuteRejection）2.急性排斥反应（AcuteRejection）3.慢性排斥反应（ChronicRejection）超急性排斥反应的特点1.发生时间：血管接通后数分钟至1~2天。2.反应机制：激活受者体内补体系统。3.病理改变：出血、水肿、血栓。4.效应强度：一旦启动，难以控制。急性排斥反应的特点1.发生时间：移植后数天至1个月。2.反应机制：细胞免疫应答为主。急性排斥反应的特点3.病理改变：细胞免疫应答：急性间质炎症。体液免疫应答：急性血管炎症。4.效应强度：强烈。慢性排斥反应的特点1.发生时间：移植后数月、甚至数年。2.发生机制：免疫学机制：免疫应答所致血管损伤巨噬细胞分泌平滑肌细胞生长因子，导致血管壁增厚，间质纤维化。非免疫学机制：缺血再灌注损伤、去神经支配、CVM感染等。慢性排斥反应的特点3.病理改变：血管硬化、间质纤维化。4.效应强度：慢性、持续。各类型HGVR的比较GVHRGVHR的发生条件1.宿主与移植物间组织相容性抗原不符；2.移植物中含有足够数量的免疫细胞；3.受者处于免疫功能极度低下状态。GVHR的发生机制移植物中的成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原所激活，增生分化为效应T细胞，产生的宿主细胞的攻击。几种常见器官移植的临床特点肾脏移植1.适应症：肾功能衰竭2.移植类型：同种异体异位移植3.移植物类型：实体器官4.HLA配型：不需严格配型5.排斥反应：双向6.抗排异治疗：终生角膜移植1.适应症：角膜严重不可逆损伤2.移植类型：同种异体原位移植3.移植物类型：实体器官4.HLA配型：无需配型5.排斥反应：罕见6.抗排异治疗：短期使用（3月）造血干细胞移植1.适应症：血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭、某些实体肿瘤、部分自身免疫病2.移植类型：同种异体/自体移植3.移植物类型：造血干细胞4.HLA配型：严格配型5.排斥反应：GVHR6.抗排异治疗：短期造血干细胞移植GVHD分期：sGVHD：10d之内。aGVHD：10-100d。cGVHD：100d以后。造血干细胞移植GVHD的临床表现皮肤肝脏肠道皮肤病理小肠粘膜病理肝脏病理移植排斥的防治移植供者的选择1.ABO血型的选择2.HLA配型的选择3.性别的选择4.其他：年龄、身体状况等不同类型移植供者选择的差异造血干细胞移植：最严格肾脏移植：较严格肝脏移植：不严格常用抗排斥药物抗排斥药物的分类1.T细胞功能抑制剂2.B细胞功能抑制剂3.生物制剂T细胞功能抑制剂1.环孢霉素A（CyclosporinA，CAS）2.FK5063.麦考酚酸酯（Mycophenolatemofetil，MMF）环孢霉素A环孢霉素A1.作用机制：抑制T细胞活化过程中IL-2基因转录，从而阻断IL-2依赖性T细胞增殖和分化。2.适用范围：各种排斥反应的预防和治疗。3.毒副反应：肾毒性。FK506FK5061.作用机制：与CSA相似。2.适用范围：同CSA。3.毒副反应：肾毒性明显减小。麦考酚酸酯1.作用机制：抑制淋巴细胞内鸟苷合成，选择性阻断T、B细胞的增殖。2.适用范围：与CSA/FK506联合用于急性排斥反应的预防。3.毒副反应：轻微。生物制剂1.ATG2.OKT33.CD25单克隆抗体抗人胸腺球蛋白抗人胸腺球蛋白1.作用机制：直接攻击体内T淋巴细胞。2.适用范围：各种急性排斥反应的预防或治疗。3.毒副反应：过敏反应，免疫过度抑制。OKT31.作用机制：通过抗原-抗体反应，直接攻击体内T淋巴细胞。2.适用范围：急性排斥反应的二线治疗。3.毒副反应：过敏反应，免疫过度抑制。CD25单克隆抗体CD25单克隆抗体1.作用机制：通过抗原-抗体反应，直接攻击体内CD25+淋巴细胞。2.适用范围：急性排斥反应的二线治疗。3.毒副反应：过敏反应，过度免疫抑制。B细胞功能抑制剂糖皮质激素：甲基强的松龙甲基强的松龙1.作用机制：抑制B淋巴细胞增殖和分化，抑制巨噬细胞、树突细胞对抗原的摄取和递呈，抑制浆细胞分泌Ig。2.适用范围：各种急慢性排斥反应的预防和治疗。3.毒副反应：继发感染。移植免疫学展望1.优化供者选择。2.调控排斥反应，降低移植风险。3.调节GVHD/GVT效应，减少复发。4.诱导免疫耐受，提供器官移植平台。