移植后淋巴细胞增殖性疾病

北京大学血液病研究所移植后淋巴细胞增殖性疾病北京大学人民医院血研所黄晓军北京大学血液病研究所提纲发生机理:与EBV感染有关临床表现:复杂诊断:病理免疫组化治疗:北京大学血液病研究所移植后淋巴细胞增殖性疾病不是单一疾病综合征:包括异常增生(炎性或反应性)和淋巴细胞恶性增生,可以为良性自限性也可能为侵袭性,广泛弥散性疾病约90%为B细胞来源BMT多源自供者,实体器官移植多来自受者90%~95%包含EBV北京大学血液病研究所PTLD分类1.早期病变反应性浆细胞过度增生传染性单核细胞增多症样2.多形性PTLD3.单形性PTLD（据淋巴瘤类型分类）B细胞肿瘤弥漫大B细胞淋巴瘤（免疫母细胞性、中心母细胞性、间变性）Burkitt/Burkitt样淋巴瘤浆细胞淋巴瘤浆细胞瘤样病变T细胞肿瘤周围T细胞淋巴瘤，无其他特征4.霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD北京大学血液病研究所T-细胞肿瘤：3~12.5%皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤肝脾-T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤T-大颗粒淋巴细胞白血病周围T细胞淋巴瘤北京大学血液病研究所发病机制复杂，多因素参与EBV感染(原发或激活)是主要的因素受者因素为免疫监视功能受损来自移植物的慢性抗原刺激也起作用高危因素:特殊的移植器官;种类,免疫移植剂的强度和持续时间;急性排斥的发生和严重程度北京大学血液病研究所北京大学血液病研究所不同类型移植中PTLD的发生率移植类型发生率(%)肾1~4肝2心脏2~10心肺联合5~9肠19骨髓受者1~2T细胞清除24北京大学血液病研究所BMT患者PTLD的高危因素EBV-PTLDRR抗CD3抗体43.2T-cell清除12.7ATG6.4URD或=2MMRD4.1aGVHD:II-IV1.9北京大学血液病研究所PTLD发生时间１个月内至数年47%6m,62%1yr,90%5yrs.最晚+25yrs晚期较少EBV(+),50%ofEBV(+)在+6m,EBV(-)PTLDs至+５年不足50%T-cellPTLDs不常见，多发生较晚北京大学血液病研究所临床特点与初次EBV感染相关的多数肿瘤发生在移植后6-12个月内,多伴IM-LIKE发热,全身或局部淋巴腺病而EBV血清(+)多在移植数年后出现结外肿瘤北京大学血液病研究所PTLD临床特点与普通淋巴瘤不同PTLD临床表现各种各样发热,全身淋巴腺体肿大,更严重的上呼吸道症状,包括梗阻,呼吸衰竭,数天内进展为多器官功能衰竭发生在1年以后的,肿瘤多为局部和更惰性北京大学血液病研究所诊断活检病理免疫组化:病毒抗原,LMP-1或EBNA-2不能做为是否与病毒有关的证据;有时只表达EBNA-1(未普遍开展)流氏细胞分析:CD19+,CD20+,限制性轻链表达北京大学血液病研究所早期病变特点不同程度保留了受累组织的结构PH为大量浆细胞增生,极少免疫母细胞IM-like具有IM典型的形态学特征多发生在年轻人\儿童和未感染过EB的患者,多侵犯淋巴结或扁桃腺,很少结外，扁桃腺肿大多见可自然消退或随着减免疫抑制剂而消退也可以致命,有的进展为多形或单形PTLD北京大学血液病研究所单形性B细胞PTLD按组织结构破坏和细胞形态足可诊断淋巴瘤,并表达B细胞抗原,按照淋巴瘤标准分类在诊断时要显示出PTLD结构破坏／浸润，结外瘤性生长，并变形细胞汇集认识到变异的细胞形态各样是很重要的，奇异或多核，浆细胞样或浆细胞分化中单形性并非指细胞完全一致，而指绝大多数细胞是变异的北京大学血液病研究所霍奇金淋巴瘤(HL)和霍奇金淋巴瘤样PTLD诊断依据经典的形态和免疫分型北京大学血液病研究所诊断EBV-DNA拷贝高病毒负荷检测可以用全血\血清或血浆,细胞外游离的DNA是否反应感染病毒的存在或只是死细胞释放出的DNA尚不清楚血清EBV-DNA检测可以用来检测EBV相关肿瘤的疗效北京大学血液病研究所治疗停免疫抑制剂：BMT中效果差抗病毒药:抑制裂解的病毒复制,对潜伏感染无效阿尔法干扰素放疗和化疗或手术免疫治疗：CTL抗CD20抗体,CD21抗体,CD24抗体,抗il-6抗体北京大学血液病研究所化疗无最佳方案基于传统NHL的方案存活率低于20%CHOP,ProMACE-CytaBOMorEPOCH，缓解率达75%R和R－CHOP比较研究在进行中（德国，法国等，多中心）北京大学血液病研究所抗B细胞抗体CD21+CD24BMTCR61-75%,OS35%,实体器官50–58%Rituximab用于32例实体器官移植后PTLD，有效率65%,停药中位７个月２例复发北京大学血液病研究所Rituximab-预防性治疗•入组条件：去T异基因移植；移植后血浆EBV-DNA≥1000拷贝/毫升•检测的49例患者，17例EBV-DNA≥1000拷贝/ml。•15/17例预防，中位时间113天（41-202天）；14/15达CR，中位有效时间8天（1-46天）；1/15无效，在2次rituximab治疗和DLI后达CR。•2/17例预防前已发生PTLD，2次Rituximab治疗后达CR。•与历史对照组相比，PTLD明显降低（18%±9%vs.49%±11%），消除了PTLD死亡率（0%vs.26%±10%）Blood.2002;99:4364-4369北京大学血液病研究所EBV特异性CTL预防及治疗114例101例预防13例治疗90例由于采用去T移植，另11例由于具有发生PTLD的高危因素，如XLP或EBV淋巴瘤病史移植后活检确诊，或EBV-DNA水平升高伴淋巴瘤的症状、体征或影像学证据（如发热、淋巴结肿大、影像学改变或LDH增高）Blood.2010;115:925-935中位随访期10.5年北京大学血液病研究所•101例预防组患者，0例发生PTLD。42例未预防的对照组患者有5例（11%）发生了PTLD。•13例治疗组患者，11例达CR，随访期无复发；2例无效死于EBV相关性淋巴瘤；1例死于治疗8天后的中枢神经系统疾病。Blood.2010;115:925-935北京大学血液病研究所Rituximab与EBV特异性CTL•对1999-2008年所发表的文章、摘要和会议资料进行总结分析TransplInfectDis2009;11:383-392治疗方法总例数有效率Rituximab预防性治疗341306（89.7%）Rituximab的应用常联合其他治疗Rituximab治疗PTLD14692（63%）CTL预防性治疗135127（94.1%）大部分的病例是单一治疗CTL治疗PTLD1715（88.2%）北京大学血液病研究所其他治疗方法TransplInfectDis2009;11:383-392治疗方法总例数有效率免疫抑制剂减量7643（56.6%）大部分都联合其它治疗措施治疗DLI3916（41.0%）大部分都联合其它治疗措施化疗154（26.7%）大部分都联合其它治疗措施西多福韦联合Rituximab预防性治疗4237（92.5%）所有的病例都联合其他治疗措施抗病毒药物6221（34.4%）北京大学血液病研究所患者1•M/18，B-ALLCR1父供子半相合HSCT•+71d发热多发浅表淋巴结肿大•咽无红肿及白苔•胸部CT：纵膈新发淋巴结肿大•EBV抗原+，肝肾功能正常•常规抗感染无效北京大学血液病研究所淋巴结活检淋巴结正常结构破坏，可见大片出血坏死，期间可见弥漫浸润的淋巴样细胞，细胞小至中等大小，染色质细腻。免疫组化染色结果：CD3（-）CD20（+）CD43（+）CD45RO(-)Ki-67（40%+）TDT(-)CD79a（+）MPO（-）EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+北京大学血液病研究所诊疗经过35363738394041+71d+73d+75d+77d+78d+79d+80d+81d+82d+83d+84d+85d+86d+87d+88d体温淋巴结肿大DLIDLIDex7.5mgDex5mg淋巴结缩小Dex3mg2次DLIMNC各为0.07、0.09×108/Kg北京大学血液病研究所患者2•15/MALLCR1父供子半相合HSCT•+5m复发MTX1g+DLICR•+172dDLI+7d发热T38-39℃咳痰扁桃体肿大•+184dDLI+19d腹股沟疼痛•+186dDLI+21d颈部、下颌肿胀•四肢充血性斑丘疹B超示多发淋巴结肿大北京大学血液病研究所•PO257mmHgEBV-DNA+•肝肾功能正常•胸片：右肺野见大片状高密度影•常规抗感染无效•临床考虑：PTLD？北京大学血液病研究所诊疗经过3535.53636.53737.53838.53939.5+181d+183d+185d+196d+198d+200d+201d+202d+203d+204d+205d+206d+207d+209d+211d体温腹股沟痛、颈部下颌肿胀Dex5mgDLI+Dex2mg淋巴结迅速缩小至消失DLI+Dex3mg×3d后减量PO286mmHg，咳痰减轻扁桃体肿大PO257mmHg，咳痰2次DLIMNC均为0.5×108/Kg北京大学血液病研究所患者3•29/FPh+B-ALLCR1同胞半相合HSCT•+29d发热T38.5-39.9℃无其他不适•多发浅表淋巴结肿大•肝肾功能正常•EBV抗原+，AdV抗原－，CMV抗原+北京大学血液病研究所外周血免疫分型•异常淋系表型：•1、表达CD7st,CD2,CD3dim，CD5,CD8dim,CD4,CD45dim，但CD117,CD33,TdT,CD10,CD19均阴性细胞占6.81%•2、表达CD7,CD2,CD3dim,CD5,CD8dim，但CD117,CD33,CD34，TdT,CD10,CD19均阴性细胞占42.42%•上述两种均似为异常T淋巴细胞北京大学血液病研究所诊疗经过3637383940+29d+31d+33d+35d+37d+39d+41d+43d+45d+47d体温常规抗感染DLI可耐浅表淋巴结缩小MNC1.08×108/Kg北京大学血液病研究所供者淋巴细胞输注治疗异基因造血干细胞移植后EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病黄晓军*刘开彦许兰平刘代红陈欢韩伟王昱王婧石红霞北京大学血液病研究所方法非体外去THSCT，CSA+MTX+MMF临床或病理诊断PTLD首选原供者，次选直系亲缘供者控制单个核细胞（PBMC）在0.5-1.0x108/kg采集的静态淋巴细胞或冻存的PBSC原基础免疫抑制剂预防GVHD北京大学血液病研究所sexage疾病预处理供者1M16B-ALL-CR1BUCY/ATG父供子3/62F29Ph+-ALL-CR1BUCY/ATG堂妹供姐3/63F16B-AL-CR2BUCY/ATG母供女3/64M15ALLBUCY/ATG父供子4/65M18ALLBUCY/ATG父供子3/66M29Ph+-ALLBUCY/ATG同胞3/67F31T-ALLBUCY/ATG母女供4/68*M9AML-M2BUCY/ATGCBT9*F17B-ALLBUCY/ATGURD*半相合亲缘供者的淋巴细胞患者一般资料北京大学血液病研究所时间症状血EBV1+180高热,颈淋巴结大(+)2+29高热，多发浅表淋巴结肿大(+)3+70高热，多发浅表淋巴结肿大，肺(+)4+172高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺(+)5*+71高热,颈淋巴结大,纵隔淋巴结大,腹泻(-)6+41高热,多发浅淋巴结大,肺部影象改变,胸水,下肢痛(+)7+130高热，咳嗽，腹泻(+)8**+97d高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肺,脾,胃,肠(+)9+40高热，颈淋巴结大，扁桃腺肿大，肝功异常，异淋(+)*病理：EBV(LMP1)部分细胞+，EBER部分细胞+多形性PTLD**病理：弥漫大B-NHL患者临床表现北京大学血液病研究所结果9例PTLD患者输注PBMC13例次输入细胞中位数：MNC0.8(0.16-1.0