变更控制

1变更控制2变更控制•变更的必要性•变更应受到控制•变更控制系统•变更控制与确认或验证的关系3变更的必要性4外部要求的变更•政府法规要求•GMP水平的提高•注册标准及分析的变化•市场需求的变化•市场供应的变化5内部要求的变更•工艺技术的改进•引用新设备、新材料•设备的改进•成本因素•提高质量•安全•CAPA(纠正与预防措施）•提高GMP水平6变更的影响•变更可能会影响期望的受控状态–可能影响产品有效性和安全性。•变更可能为产品带来风险/对产品的风险也可能会给生命安全造成隐患7失控的随意变更•改变制剂处方•随意改变供应商•设备更新、调换主要部件仅由工程部决定•包装设计变更由市场部决定•没有一个完整的变更控制系统8变更应受到控制•GMP的要求•所有变更均应受到控制9GMP（2010年修订）对变更控制的要求•企业应当建立变更控制系统•变更都应当评估其对产品质量的潜在影响•应当建立变更操作规程•变更实施应当有相应的完整记录•质量管理部门应当指定专人负责变更控制10变更控制系统11变更控制系统•明确的组织机构及成员•明确变更控制的职责•明确的变更控制文件12变更控制文件系统总的变更控制文件变更控制程序变更评估表变更控制应包括的内容•关键设备或重要设备中关键部件的变更控制•配方及工艺变更控制•质量标准和分析方法的变更控制•主要物料及供应商变更控制•注册标准和分析方法变更控制•印刷包装材料变更控制•电脑系统变更控制•GMP相关的重要变更控制13变更的申请•由发起部门申请•填写“变更申请表”•内容至少应包括：*现状及变更原因*变更类别*变更内容*费用及好处*计划实施变更的日期14评估变更对产品质量的潜在影响•组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。提问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？•确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险；•确定执行提议的变更所应采取的措施；•评估活动事项执行后的结果及其风险是否可接受。15变更的批准程序•编号•流转审核•QA的评估•最终批准16变更的实现•批准的变更控制文件分发•发起部门及相关部门实施•QA负责协调•验证计划/方案•验证报告•稳定性试验17跟踪工作QA的职责•确认变更已实施•确认变更符合原定要求•确认验证工作已完成•确认验证报告已批准相关的文件修改•核查变更前后哪些文件需要修改•确认是否已修改18变更批准结果通知单•由QA确认变更的结果符合要求•答复“变更批准结果通知单”19继续跟踪•较多的文件修改可能需要时间•稳定性试验需继续跟踪•“变更申请表”上应有“跟踪”一栏20紧急变更•紧急状态下的快速批准——由部门经理和QA经理批准•正规的变更申请程序后补21定期的变更控制会议•由QA负责召集•汇报变更控制情况•决定重大变更•协调困难事项22变更控制流程变更提议QA评估影响验证提交？完成批准技术评估提交再验证是否否是23变更控制的质量风险管理•质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。•变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。•应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。•在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。24变更控制与确认或验证的关系25•变更需要确认或验证•变更的结果需要确认或验证•确认或验证支持变更•确认或验证的范围和程度可运用质量风险管理的方法来确定变更控制与确认或验证的关系26影响药品质量的变更例子•生产：变更生产规程、配方、质量标准、分析规程•原料：变更合成途径、物理属性、质量标准、供应商•辅料：变更供应商、更改质量标准•设备：变更型号或大小、变更重要设备中关键部件、更改维修和/或校验、更改清洁规程•批量：变更超过药品批准的限度范围•环境：空气更换次数、湿度、温度•生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法•积累一定数量的单独不需要再验证的较小变更27变更控制举例•某产品胶囊内容物中发现黑色微粒事件28