纷乐(硫酸羟氯喹)(1)

纷乐®—硫酸羟氯喹安全、有效、长期使用带给病人缤纷快乐的生活目录纷乐药物概述1纷乐的药理作用机制4纷乐的安全性3纷乐药物的适应症2纷乐药物概述1目录羟氯喹的“前世今生”1820年，法国两位著名药学家Pelletier和Caventou，从金鸡纳树皮中提炼奎宁。1894年，英国伦敦一位名为Payne的内科医生首次报道用奎宁治疗盘状红斑狼疮(DLE)，这是第一次科学家想到用抗疟药来治疗风湿免疫性疾病。20世纪初，德国通过化学合成发明了与天然奎宁化学结构相近的人工合成抗疟药——氯喹。由于氯喹在发挥治疗作用的同时伴随着明显的毒副作用。1944年科学家们在氯喹的基础上研究出一种和氯喹治疗作用相近但毒副作用显著减少的抗疟药——羟氯喹。羟氯喹距今已有74年的历史了！纷乐的药物概述纷乐®—硫酸羟氯喹通用名硫酸羟氯喹商品名纷乐适应症SLE、RA、SS规格100mg/片×14片/盒200mg/片×14片/盒性状白色或类白色薄膜衣片用法口服400mg/d200mg/d生产厂家上海中西制药独家生产国家基本药物目录国家基本医疗保险药品目录北京市基本医疗保险药品目录纷乐（羟基氯喹）安全的、经典的——DMARD纷乐的药物概述NClNHCH3NCH2CH3OH羟基氯喹NClNHCH3NCH3CH3氯喹NClNHR4-氨基喹啉衍生物纷乐结构式纷乐的药代动力学在单核细胞中的浓度高于嗜中性粒细胞，在细胞内主要集中在溶酶体内，眼的色素细胞有较高浓度。口服吸收完全口服吸收迅速，达峰时间为4小时，平均生物利用度73%（70%-80%）个体生物利用度差异性大（0.3-1.0）主要经肾脏代谢，吸收的50%以原型经尿排出。最终清除T½为5016天。（34-66天）吸收分布代谢9慢作用药的药代学基础需要3-6个月，达到稳定血药浓度。(FurstDE,Lupus5(suppl1),1996)稳定血药浓度（SamanthaJ,Therapeuticdrugmonitoring,25,2003）487g/L(200mg，羟基氯喹)974g/L(400mg，羟基氯喹)10高血药浓度降低疾病活动较高稳定的血药浓度可获得较好的临床疗效，p=0.008，(SusanE,J.ofRheum,1993;20:11)高血药浓度与疾病活动性降低有关（TettSE,JRheumatol20:1993）(TettSE,JRheumatol27:2000)目录纷乐药物的适应症结缔组织病：红斑狼疮（盘状、亚急性皮肤型、系统性）----纷乐为一线基础用药类风湿性关节炎----纷乐为最佳联合首选用药原发性干燥综合症----纷乐可以有效控制SS症状成人斯蒂尔病银屑病关节炎白塞病混合性结缔组织病结节性脂膜炎原发性抗磷脂抗体综合征以上为中华医学会风湿病学分会2006年制订的《临床诊疗指南--风湿病分册》中提到可用“纷乐”（羟基氯喹）治疗的风湿免疫性疾病纷乐药物的适应症物理性皮肤病：慢性光化性皮炎多形性日光疹红斑鳞屑性皮肤病：银屑病扁平苔藓口腔扁平苔藓结缔组织病：皮肌炎嗜酸性筋膜炎此为中华医学会2004年编著《临床诊疗指南—皮肤病与性病分册》中提到可用“纷乐”治疗的皮肤科疾病药物适应症强直性脊柱炎幼年特发性关节炎HIV慢性、难治性荨麻疹扁平苔藓口腔扁平苔藓慢性溃疡性口腔炎以上为其他文献报道可以用“纷乐”治疗的部分疾病3Contents纷乐的药理作用机制纷乐的药理学机制防光作用免疫调节作用抗炎作用1升高溶酶体PH值，干扰抗原结合增加黑色素形成抑制IL-1,IL-6,增进淋巴细胞凋亡抑制磷酸酯酶A2抗炎作用2纷乐的药理学机制---免疫调节免疫调节作用（一）：“纷乐”作用于抗原呈递细胞的抗原呈递环节，干扰抗原肽-----MHC蛋白复合物的形成，使抗原呈递、细胞呈递自身抗原的功能受抑制，从而有效地抑制自身免疫反应。“纷乐”可与DNA结合形成稳定的复合物，抑制DNA复制、RNA转录以及蛋白质的合成“纷乐”为弱碱性，在血清的中性pH环境中呈无极性脂溶状态，因此能轻易穿透细胞膜进入胞质。当进入一个酸性颗粒如溶酶体后，“纷乐”易发生极化而带正电荷，不宜复出。当有腺苷三磷酸（ATP）泵不断把H＋转运入颗粒内时，极化的药物逐渐在这些酸性颗粒中聚集至很高的浓度（颗粒内外浓度差可达100倍以上）。这一现象在巨噬细胞等富含酸性酶的细胞中尤为显著。最后这些酸性颗粒中的pH将升高，这一作用在“纷乐”作用机制中是最关键的。升高溶酶体pH值，从pH=2.6到pH=4.6纷乐的药理学机制—免疫调节免疫调节作用（二）：最近发现MHC分子在细胞的粗面内质网中合成，其α链与β链在形成后马上与一个称为“Ii”链的分子结合。自身肽必须与“Ii”链竞争结合α链与β链，形成α、β肽复合物后方能表达自身抗原。在这一过程中，自身肽需由溶酶体降解，而α-Ii链和β-Ii链的解离亦需要酸性酶的帮助。“纷乐”使pH升高，使α-Ii链和β-Ii链不易解离，自身肽与MHC竞争结合减少，导致自身抗原表达减少，这一效应同样存在于B细胞和某些自身免疫性疾病病人的靶器官中（如糖尿病病人的胰岛细胞和SS病人的唾液腺细胞。）pH环境的改变同时也干扰细胞内分子的装配与转运，因此羟氯喹在临床已表现出多样化的药理作用如：免疫调节、降低血胆固醇水平及防止血栓形成等。纷乐的药理学机制—免疫调节Ii链α-Ii链β-Ii链自身肽α链β链Ii链Ii链抗原呈递HCQ升高溶酶体pH值纷乐的药理学机制—免疫调节小结升高溶酶体内pH值，阻止形成稳定的--肽复合体，显著降低肽与MHC的亲和力。稳定--li复合体，阻止自身肽取代li链，并阻止其降解。pH值升高，影响溶酶体酸性水解酶活性，影响抗原消化成抗原肽。酸性囊泡中pH升高，影响细胞表面的--肽复合体的再循环。R.I.Fox,SeminarsinArthritisandRheumatism,Vol23,2,1993:82~9121HCQ细胞间隙TH细胞膜病原体蛋白质产生对细胞核的信号酸性内体溶酶体蛋白酶f影响抗原肽形成阻止形成稳定的抗原肽-MHC-II复合体降低li链的降解影响细胞表面的抗原肽-MHC-II复合体的再循环纷乐的主要药理学机制—抗炎抗炎作用：抑制磷酸酯酶A2，减少白三烯等炎性介质的产生抑制NSAIDs药物纷乐治疗原发性干燥综合征的药理机制Downsonetal,Rheumatology2005；44：449－455乙酰胆碱M样作用副交感神经胆碱脂酶唾液分泌抑制水解抑制HCQpSS羟氯喹在一定浓度时可以抑制胆碱脂酶的活性，因而改善唾液流率M受体汗腺、消化腺分泌纷乐有效控制干燥综合征纷乐可改善眼干、关节疼痛等主观症状可降血沉、免疫球蛋白、类风湿因子（史群、赵岩、董怡等羟氯喹治疗原发性干燥综合征前瞻性临床研究初探第十一次全国风湿病学学术年会论文）纷乐的其他药理学机制光滤作用：有研究表明皮肤内HCQ浓度越高，其防止UV辐射的吸收也就越多，两者呈正比例关系。局部应用HCQ能阻止UVA(长波)或UVB(中波)引起的皮肤红斑。调节UV引起的原癌基因C-jun的活化，保护因UV引起的皮肤损害。激素作用：最近研究表明：羟氯喹可能减少孕激素的产生，在RA和结节病患者中能降低1，25-二羟维生素D水平。能诱导胰岛素降解作用的减少，抑制溶酶体蛋白的分解，减少胰岛素诱导的受体丧失，降低类风湿性关节炎患者发生糖尿病的危险性。纷乐的其他药理学机制抗血小板凝聚作用：有研究表明HCQ能在血小板内聚集和粘附，减小血栓的体积而不延长出血时间。这与其抗磷脂酶活性及和环磷酸鸟苷（cGMP）的相互作用有关。抗高脂血症作用：动物实验发现：HCQ能降低血清胆汁酸和胆固醇水平的10%-20%。能增加低密度脂蛋白（LDL）受体的数目，抑制内源性胆固醇的水解。能减少血清胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平。纷乐—对狼疮肾炎患者的作用纷乐对于狼疮肾治疗的切入点纷乐能够有效控制LNHCQ联合吗替麦考酚酯(MMF)有效控制狼疮肾Lupus.2006;15(6):366-70研究目的确定膜性狼疮肾炎（MLN）对起始MMF治疗反应的预测因素研究人群Hopkins狼疮患者组群中新诊断的MLN患者，接受MMF起始治疗1年肾炎完全缓解标准蛋白尿500mg/24小时总体结果29例新诊断且接受MMF治疗的MLN患者11(38%)例患者在治疗12个月后获得完全缓解在服用HCQ的11例患者中10例在MMF前已经服用HCQ，平均疗程25月1例同时接受MMF和HCQ治疗无1例患者在随访期中停用HCQ联用HCQ显著提高MLN完全缓解率Lupus.2006;15(6):366-70联用HCQ显著提高MLN完全缓解率对抗-ds-DNA抗体进行校正后，服用HCQ组的完全缓解率仍显著高于未服用组(P=0.036)P=0.036MLN完全缓解率%64%22%010203040506070服用HCQ(n=11)未服用HCQ(n=18)Lupus.2006;15(6):366-70纷乐延缓SLE肾损害的发生SurvivalDistributionFunction生存分布函数Arthritis&RheumatismVol.61,No.6,June15,2009纷乐延缓SLE肾损害的发生Arthritis&RheumatismVol.61,No.6,June15,2009纷乐治疗LN的总结首次证实，对于接受MMF起始治疗的MLN患者，联用HCQ有助于获得肾炎完全缓解，带来显著收益HCQ应该成为MLN常规治疗方案的组成部分虽然HCQ在狼疮肾炎患者中常常被停用，但是这项研究表明，狼疮肾炎患者应当开始或者维持HCQ的治疗123Lupus.2006;15(6):366-70联合用药方案介绍文献一--联合用药和传统用药模式比较实验方法：比较上台阶方案和联合治疗方案的优劣ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.58,No.5,May2008文献一--联合用药和传统用药模式比较治疗效果在12月后产生差异ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.58,No.5,May2008文献二--联合用药与单一用药比较ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.60,No.5,May2009联合用药缓解率高联合用药患者的DAS28指数能够控制在缓解（＜2.6）范围内文献三--联合用药与单一用药比较明显看出，MTX,HCQ以及SSZ合用的治疗效果最好。Vol.334No.202009TREATMENTOFRHEUMATOIDARTHRITIS用药剂量介绍羟氯喹服用剂量与疗效ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.42,No.2,February1999,羟基氯喹1200mg/天的负荷用药可能增加早期RA在6周内的疗效Paulus20%有效率羟氯喹服用剂量与毒副作用的讨论本次实验结果：药物的毒副作用在三组不同剂量患者（400mg/d,800mg/d,1200mg/d）中，出现的非常轻微，而且各组患者之间并无明显差异。患者服用1200mg/d并连续服用超过六周后才有较为明显的毒副作用产生。在该实验中，高剂量HCQ组并没有表现出比低剂量HCQ组更高的眼毒性。ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.42,No.2,February1999,Contents纷乐药物安全性介绍4HCQ主要临床副反应HCQ主要副反应BECDA眼毒性胃肠道反应轻微皮疹脱发粒细胞缺乏症纷乐药物安全性介绍“纷乐”因为不影响内脏系统，故在全世界风湿领域中被公认为是最安全的，是最常用的治疗风湿病的药物。对于需要长期治疗的疾病，病人一旦出现肝脏、肾脏或血液系统的损害，就会影响用药方案，或中断治疗，从而造成疾病反复发作。而“纷乐”是一种安全有效的药物，对肝脏、肾脏、造血系统的损害轻微，可以长期应用。----总体安全性阐述纷乐