糖尿病自身抗体临床意义

糖尿病自身抗体检测及临床意义周政2017.6概述糖尿病分型：依据其病因学准确的分型是实施预防及治疗的基础1型糖尿病2型糖尿病自身免疫系统错误地攻击和损伤胰岛β细胞，使胰岛素的合成和分泌减少或完全缺乏的自身免疫性疾病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足糖尿病糖尿病（DM）2型糖尿病其他类型的糖尿病妊娠糖尿病1型糖尿病•自身免疫介导（type1ADM）青少年（35岁），胰岛素依赖（IDDM）•患病率：0.4%（全人群），4%（一级亲属）•发病率：全球每年增长3.0%1.5型糖尿病•成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），发病缓慢的I型糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病也称作：LADA，1.5型糖尿病,发病缓慢的1型糖尿病LADA全称为成人隐匿性免疫性糖尿病（latentautoimmunediabetesinadult,LADA），其介于1型糖尿病和2型糖尿病之间，属于免疫介导型1型糖尿病的亚型。其患病率约占初诊2型糖尿病患者的10%—15%（患病率是1型糖尿病的2倍），其中胰岛B细胞功能衰退速度是2型糖尿病患者的3倍。成人隐匿性自身免疫性糖尿病也称作：LADA，1.5型糖尿病,发病缓慢的1型糖尿病-患者年龄通常大于25岁-通常在几个月内可以出现胰岛素依赖症状，但是也有病例10年后才出现-发病初期饮食控制和/或口服降糖药有效-临床症状：可“伪装”为非肥胖2型糖尿病-HLADQ和DR易感等位基因-自身抗体（GADA，ICA）成人隐匿性自身免疫性糖尿病•如果一旦确诊为LADA，则应该立刻用胰岛素治疗，另外加强免疫制剂辅助治疗，目的在于阻止自身免疫胰岛β细胞的损伤，促进自身胰岛素修复和分泌，有效减缓注射胰岛素初期产生的依赖并发症。•如果这个时候只是服用一些药物促进胰岛素分泌只会使剩余的胰岛β细胞遭到彻底破坏，造成更严重的并发症。也称作：LADA，1.5型糖尿病,发病缓慢的1型糖尿病糖尿病分型似乎越来越困难？糖尿病分型的困难所在*部分1型糖尿病患者无胰岛自身抗体(特发1型DM?)*部分2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体(LADA?)*酮症倾向2型DM(非典型DM)糖尿病分型诊断糖尿病1型2型抗体自身免疫性特发性阳性阴性抗体阳性LADA现代标准(抗体状态)：按病因发病学划分（ADA1997/WHO1999）临床现状(临床特点)：2型糖尿病抗体阴性1型糖尿病1型DM自身免疫性1型DM特发1型DM胰岛自身抗体LADA经典1型DM+–青少年1型DM成人1型DMLADA-1型LADA-2型起病年龄(20岁)青少年成年急骤隐匿GAD-Ab滴度(0.3)高低1型与2型糖尿病的部分类似性一、发病机制：1.炎症、细胞因子2.胰岛素抵抗3.胰岛B细胞功能减退二、临床表现：1.发病年龄2.肥胖3.酮症倾向100%BetaCellMass0%InsulinresistanceT1DMT2DMLADA-2LADALADA-1Type1Type1.2?Type1.5Type1.7?Type2糖尿病表现为连续的疾病谱胰岛细胞抗原.谷氨酸脱羧酶（GAD）胰岛素酪氨酸磷酸酶（IA2*）*胰岛细胞瘤相关抗原2羧肽酶H,葡萄糖转运蛋白2,胰岛素原..锌转运蛋白（ZnT8）胰岛的各种自身抗体•胰岛细胞抗体(ICA)(1974年)是最早确认的一种针对数种胰岛细胞分子的异质抗体系列•胰岛素抗体(IAA)(1983年)及谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)(1990年)参与T1DM发病•酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）(1994年)，也称为ICA512抗体•羧肽酶—H自身抗体(CPH-Ab)近来在成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)患者中发现17谷氨酸脱羧酶（GAD）谷氨酸GABA（γ-氨基丁酸）GAD•神经递质•参与胰腺产生的胰岛素原•在神经系统中发挥抑制作用谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶65胰腺神经（β细胞）谷氨酸脱羧酶67神经65%同源谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)•在患者出现1型糖尿病临床表现前数年甚至十余年即可出现，是最早出现的自身抗体。•目前认为GAD是破坏胰岛细胞，引起1型糖尿病的关键抗原，并且极可能是1型糖尿病自身免疫的始动靶抗原。19•其致病机理可能与病毒感染有关。•“分子相似学说”是柯萨奇B组病毒感染诱发自身免疫的最可能途径，病毒非结构蛋白2C中的由6个氨基酸组成的序列与胰岛β细胞中自身抗原GAD65抗原相同（脯-谷-缬-赖-谷-赖），2C蛋白是诱发1型糖尿病的重要因素，产生的交叉免疫反应激活T细胞。谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)20•GADA可作为1型糖尿病预测的指标，在初发1型糖尿病患者中，GADA的检出率很高，一般为60%～80%，最多的可达96%，而2型糖尿病和正常人中的检出率很低(1%～2%)•国外报道在1型糖尿病前期个体中有82%的GADA阳性，可作为普查手段，筛查1型糖尿病的高危人群和个体谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)21•GADA可作为成人隐匿性（迟发性）自身免疫性糖尿病(LADA)的预测和早期诊断指标，此类患者常可出现，并稳定维持GADA的高水平。•与ICA和IAA相比，GADA与LADA关系更密切，可以将LADA与2型糖尿病区别开来，为正确分型提供确切的指标。谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)22酪氨酸磷酸酶（IA2）•表达于胰岛及神经内分泌细胞•酶促无活性酪氨酸蛋白磷酸化•生理功能尚不清楚•靶抗原：胞内结构域罕见：构象表位NH2COOH细胞膜IA2IA2（ICA512，40kD）抗体检出率：50-80%具有诊断意义!IA2（Phogrin，37kD）抗体检出率：35-50%无突出诊断意义（主要与IA2抗体产生交叉反应）酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)•胰岛β细胞内的IA-2功能不详。•IA-2是1型糖尿病重要的自身抗原，是自身反应性T淋巴细胞的靶分子，也是体液性自身免疫反应的一个主要靶抗原。24酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)•IA-2A是一种重要的胰岛自身抗体，IA-2A与GADA均是胰岛细胞抗体的组成成分•IA-2A对胰岛β细胞损害的标志性作用比GADA更具特异性，对1型糖尿病诊断价值较大。•IA-2A在1型糖尿病患者的一级亲属中抗体阳性预报率为81%，可作为1型糖尿病高危人群筛查指标。25酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)•检测IA-2A对于1型糖尿病的诊断与预测有着重要的临床意义。•但IA-2A主要与经典的1型糖尿病相关，对LADA的诊断价值远不如GADA，在LADA的诊断中，IA-2A的检测需与其它胰岛细胞自身抗体联合进行。26胰岛素•51个氨基酸肽组成•由胰腺胰岛的β细胞分泌•生理功能：-细胞摄入葡萄糖-糖酵解-糖原-脂肪生成-糖异生胰岛素原C-肽胰岛素B链A链C-肽B链A链胰岛素抗体(IAA)•抗胰岛素抗体有两种抗胰岛素自身抗体，属自身免疫抗体使用了外源性胰岛素产生的抗体。•IAA不是糖尿病的特异抗体，在胰岛素自身免疫综合征、甲状腺疾病也可出现，甚至不少正常人也为阳性28胰岛素抗体(IAA)•单纯IAA阳性对进展为1型糖尿病的预测价值是较低的，单纯的IAA阳性不能作为1型糖尿病的标志，仅表明有进展为糖尿病的自身免疫倾向。29胰岛素抗体(IAA)胰岛细胞抗体(ICA)•针对胰岛细胞内所具有的胞质成分的多种抗原的混合抗体•1型糖尿病预测中应用最早的免疫学标志，1型糖尿病患者“健康”一级亲属正常人中ICA阳性者30%31胰岛细胞抗体(ICA)目前，ICA测定已有国际统一标准，其单位确定为JDF。ICA阳性预示β细胞的自身免疫损害，ICA阳性与将来成为临床期1型糖尿病有一定相关性，高滴度的ICA预测性更强，如ICA40JDF则有高度预测性。儿童中ICA阳性亦对l型糖尿病有较高的预测率。32•在新诊断中1型糖尿病中阳性率为65%～85%，随着病程延长，阳性率逐渐降低，诊断后2～5年阳性率降至20%。胰岛细胞抗体(ICA)33羧肽酶—H自身抗体(CPH-Ab)•羧肽酶—H是近年来发现的一种胰岛抗原，是胰岛细胞分泌颗粒中的一种糖蛋白酶，可催化胰岛素原向胰岛素转化。34羧肽酶—H自身抗体(CPH-Ab)•CPH-Ab在经典1型糖尿病中的检出率为13%，不增加经典1型糖尿病诊断的敏感性，对于诊断经典1型糖尿病价值不大。•CPH作为一种胰岛自身抗原在LADA诊断中发挥作用35•CPH-Ab阳性糖尿病患者具有LADA患者的临床特征。•LADA患者中CPH-Ab检出率明显高于正常对照和2型糖尿病患者。•而且在老年糖尿病GADA阴性患者中CPH-Ab阳性率较高。•CPH-Ab是提高LADA诊断效率的一项新指标，与GADA联合检测可提高LADA诊断的敏感性。羧肽酶—H自身抗体(CPH-Ab)36锌转运蛋白（ZnT8）胰岛β细胞特异性膜转运蛋白，属于阳离子转运蛋白（Zn,Co,Fe,Mn,Cd）大家族。对于GADA/IA2A/IAA/ICA阴性患者很重要。ATPATP+PiH+H+Zn2+H+Zn2+检出率（RIA）：60%新发糖尿病患者1型糖尿病病程时间（年）β细胞功能（%）糖尿病前期胰岛β细胞破坏临床表现缓解期胰岛素依赖10050不明诱因（环境化学物,病毒感染?）0二级预防三级预防遗传倾向：HLA-DR3，-DQ2；-DR4，-DQ8；VNTR胰岛素依赖一级预防自身抗体滴度抗体出现的时间顺序时间β细胞功能（%）产生抗β细胞自身抗体GAD-AInsulin-AIA2-AIC-Aβ细胞功能开始受损2型糖尿病自身抗体的检出率自身抗体血清检出率（%）GADA3619.8ICA2135.8GADA+ICA1443.9GADAorICA43011.7检测3672例25-65岁临床诊断2型糖尿病患者GADA和ICATurneretal.,19975-20%年轻人检出率较高（年龄：25-34岁）GADA或ICA检出率1型糖尿病的阳性预测值取决于自身抗体的数量和滴度数量763例1型糖尿病患者的一级亲属（Vergeetal.,1996）*JuvenileDiabetesFoundationUnits：青少年糖尿病基金会滴度101例1型糖尿病患者的一级亲属（Bingleyetal.,1994）血清抗体5年内进展为糖尿病GADA43%GADA+IA2A86%GADA+IA2A+IAA100%ICA（JDFU*）10年内进展为糖尿病10-2043%20-8061%80100%LADA诊断的敏感性•单一抗体诊断LADA的敏感性为GADA﹥CPH-Ab﹥IA-2A﹥IAA•临床筛查LADA以联合检测GADA和CPH-Ab的效率最佳•IA-2A和IAA诊断LADA的效率低。42临床初诊T2DM患者GAD-Ab和ICA检测任意一种或以上抗体阳性二者均阴性诊断LADACPH-Ab/IA2-A/IAA检测任意一种或以上抗体阳性三者均阴性检测PBMC对胰岛相关抗原的增殖反应阳性反应阴性反应胰岛放射性核素扫描有胰岛炎无胰岛炎排除线粒体基因突变糖尿病及MODY诊断T2DM胰岛自身抗体检测的临床意义•指导糖尿病临床分型•预测β细胞功能衰竭•在高危人群中筛查1型糖尿病•预测治疗的疗效44指导糖尿病临床分型•1型糖尿病的临床表现存在明显的差异•经典1型糖尿病常以酮症酸中毒的方式急性起病，以青少年为多数•LADA则如同2型糖尿病患者一样缓慢发展，在成年后起病，最初并不依赖胰岛素45•LADA具有胰岛自身免疫异常，β细胞遭自身免疫破坏，随后可出现β细胞功能明显降低，最终口服抗糖尿病药物失效，必须使用胰岛素来控制病情。指导糖尿病临床分型46•血清胰岛自身抗体是胰岛β细胞自身免疫破坏的标志•至少有一种以上胰岛自身抗体阳性是LADA诊断的重要依据•多种抗体联合检测更有助于鉴别LADA和2型糖尿病。指导糖尿病临床分型47指导糖尿病临床分型•在“新诊断的1型糖尿病患者干预研究指南”中[美国糖尿病协会]，明确规定了临床上确诊1型糖尿病必须在GADA、IAA、IA-2A及ICA这四种糖尿病相关自身抗体中，至少存在一种以上阳性。48指导糖尿病临床分型•为了排除可能的干扰，对于IAA阳性者，还需要注意是否接受过胰