2018.1.8乙肝防治指南2015(1)

2015乙肝防治指南钟少华2018.1.12专业术语•慢性HBV感染(chronicHBVinfection)—HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。专业术语慢性乙型肝炎(chronichepatitisB)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。专业术语非活动性HBsAg携带者(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。专业术语慢性乙型肝炎急性发作(acuteexacerbationorflareofhepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。临床治愈(Clinicalcure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变。病毒学应答(virologicalresponse)—治疗过程中，血清HBVDNA低于检测下限。流行病学全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%传播方式HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播预防明确推荐对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。意外暴露后预防•当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：•1．血清学检测：应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和6个月内复查。•2．主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200~400IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20g)，于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20g)。HBV感染的自然史免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高（通常200000IU/mL），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展免疫清除期：血清HBVDNA载量2000IU/mL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭HBV感染的自然史•低(非)复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到（2000IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。•再活动期：大约5%~15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA中到高水平复制(20000IU/mL)，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg阳转。•并非所有HBV感染者都经过以上4个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。病理学诊断界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度组织学活动度评分（Histologicactivity，A）*0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23METAVIR病理组织学评分系统病理学诊断病变分值纤维化分期（Fibrosis，F）无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4临床诊断•既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染•HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变•HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变临床诊断•非活动性HBsAg携带者（InactiveHBsAgcarrier）—血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微临床诊断•隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBVDNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤临床诊断•乙型肝炎肝硬化：必备条件包括：①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等临床诊断•为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况：•1期：无静脉曲张，无腹水；•2期：有静脉曲张，无出血及腹水；•3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；•4期：有出血，伴或不伴腹水；•5期：脓毒血症。•1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5期1年的病死率分别为1%、3%~4%、20%、50%和60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关治疗目标•治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。抗病毒治疗的适应症•抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。抗病毒治疗的适应症（1）HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/mL（相当于105拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2000IU/mL（相当于104拷贝/ml）；（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；抗病毒治疗的适应症•对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：•（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。•（2）ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；•（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。•（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。抗病毒治疗的适应症•特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。IFN-α抗病毒疗效的预测因素•HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗HBeAg血清学转换率更高：•1)HBVDNA2x108IU/ml;•2)高ALT水平；•3)基因型为A或B型；•4)基线低HBsAg水平；•5)肝组织炎症坏死G2以上；而HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0×109/L和（或）血小板计数50×109/L。NAs治疗的副作用•NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。NAs治疗的监测•治疗前相关指标基线检测:•（1）生化学指标，主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等；（2）病毒学标志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等；•（4）肝脏无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测；•（5）如条件允许，治疗前后可考虑肝穿刺检查。NAs耐药挽救治疗推荐耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药换用TDF，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM换用ETV，或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF，或ETV+ADVETV耐药换用TDF，或加用ADV发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V）ETV联合TDF，或ETV+ADV治疗推荐意见•对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）•核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（A1）•HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长•对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。•对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。•若HBsAg阳性或HBsA