第一章有机合成反应理论介绍

本课程从精细化学品合成的共性出发，按有机合成的单元反应分类，介绍精细化学品生产中常见的单元反应。在介绍其基本理论的基础上，重点讨论反应过程的影响因素。结合工业实例讨论单元过程的一般技术；还简要介绍有机合成路线设计方法的一般知识，对有机合成新工艺、新技术也作了适当介绍。讲授内容共分十二章；单元反应的理论基础，磺化，硝化，卤化，羟基化，烷基化，酰化，还原，氨基化和芳胺基化，氧化，缩合等。绪言第一章有机合成反应理论1.1脂肪族亲核取代反应卤代烃是受攻击的对象，称为底物；Nu-是亲核试剂或称为进入基团；X-为反应中离开的基团，称为离去基团有机合成反应中研究得较为深入的一类反应。最经典的是卤代烷与许多亲核试剂可以发生亲核取代反应，可以生成相应的醇、醚、胺等化合物表1-1常见的卤代烃亲核取代反应Williamson醚合成法1.1.1反应动力学与历程亲核取代反应的类型通过各种亲核试剂对卤代烃进攻反应的动力学测定，表明存在两类不同类型的反应:一种是：SN2反应r＝k2[RX][Nu-]另一种是：SN1反应r＝k1[RX]（1）SN2反应SN2反应能量变化图（2）SN1反应SN1反应能量变化图1.1.2影响反应的因素（1）烷基结构电子效应空间效应SN1SN2(2)立体化学和重排SN2新戊基溴代烷与C2H5O-作用，通过SN2反应得醚新戊基溴代烷在乙醇中进行反应，通过SN1重排取代和消除得醚和烯（3）进入基团（亲核试剂，Nu-)Nu-能提供一对电子，与底物碳原子成键。Nu-的给电子能力强，成键就快，亲核性强。通常Nu-的碱性愈强，亲核能力亦愈强。在很多情况下，碱性与亲核性是一致的，但有时并不完全一致，因为碱性是对质子的亲合能力，而亲核性是碱在过渡态对碳原子的亲合能力。Nu-的亲核能力取决于两个因素：碱性和可极化性。一般而言，周期表中第三、第四周期元素的亲核性强，第二周期元素的碱性强。碱性强弱与溶剂的关系很大，因此亲核性亦受溶剂的影响，但是可极化性很少受溶剂的影响。一些常见的亲核试剂的亲核性由高到低的顺序是：但是在偶极溶剂中，有些试剂的亲核性是相反的：在SN2反应中，由于Nu-参加决定反应速度的一步，Nu-亲核能力越大，越利于SN2反应。在SN1反应中，亲核试剂与正碳离子的反应不是反应速度的控制步骤，因此Nu-对反应速度影响不大。由于正碳离子的反应性很高，不论Nu-的亲核能力是大或小，均能发生反应。（4）离去基团不论SN2反应还是SNl反应，变换离去基团都会影响其反应的速度，影响基本相同。不同的离去基团在亲核取代反应中的相对活性如下：(5)溶剂效应亲核取代反应中，质子溶剂中的质子可以与反应中生成的负离子，尤其是与由氧与氮形成的负离子通过氢键溶剂化，使负电荷得到分散，负离子变得稳定，因此有利于离解反应，有利于反应按SN1进行，所以增加溶剂的酸性，即增加质子形成氢键的能力，有利于反应按SNl进行。1.1.3氧亲核试剂的反应（1）酯的水解（2）羧酸的酯化（3）酯的醇解（4）酰卤的醇解1.1.4硫亲核试剂的反应1.1.5氮亲核试剂的反应（1）氨或胺的烷基化（2）环氧化合物的胺化1.1.6卤素亲核试剂的反应1.1.7在磺酰基硫上的亲核取代反应1.2脂肪族亲电取代反应1.2.1反应历程（1）双分子历程SE2和SEi（2）单分子历程SE1(3)亲电取代伴随双键移动1.2.2氢作离去基团的反应（1）双键及三键的迁移（2）醛、酮的卤化1.2.3碳作为离去基团的反应容易脱羧的羧酸1.2.4在氮上亲电取代的反应（1）重氮化（2）氧化物偶氮化合物1.3芳香族亲电取代反应芳香族化合物是有机合成的重要组成部分。一般可包括苯衍生的芳香化合物、稠环芳香化合物、稠环非苯芳香化合物和杂环芳香化合物四大类。在芳香化合物的有机合成反应中，以取代反应最为重要，通过取代反应，可以从简单的芳香化合物合成各式各样较为复杂的芳香化合物。芳环上取代反应从历程上区分，包括：亲电、亲核及自由基取代，其中以亲电取代最为常见和重要。1.3.1苯的一元亲电取代反应苯分子的电子集中在分子平面的上下两边，和烯烃有些相似，不易受亲核试剂的进攻而易受亲电试剂的进攻，这是苯类芳香化合物的重要特征。苯环上的亲电取代反应历程：惠兰特中间体的共振结构式质子化的苯的正电荷分布（1）Π络合物芳烃的离域Π轨道能与亲电能力较弱的试剂HCl、HBr、Ag+等相互作用形成下列Π络合物：HCl的Π络合物-78℃特征：(A)反应在低温(-78`C)时就会迅速达成平衡，表明Π络合物的生成和分解都只需很小的活化能，大大低于亲电取代反应的活化能，由此可以认为亲电试剂并未与芳环上的任何碳原子形成真正的化学键。(B)溶液的紫外吸收光谱表明与甲苯的光谱几乎没有差别，说明芳环上的π电子体系没有发生显著变化。(C)溶液不具有导电性，表示HCl分子中的氢原子并没有以H+的形式转移到芳环上去，也没有生成正离子和负离子。(D)如用DCl代替HCl进行试验也没有发现DCl中的D和芳环上的H之间有交换作用。这表示在形成π络合物时，并未发生D从DCl中转移到芳环上并形成真正化学键的反应。（2）σ络合物：当存在一个具有缺电子轨道的化合物，例如路易斯(Lewis）酸AlCl3时，便生成另一种σ络合物。σ络合物和Π络合物确实能够稳定的存在，有些稳定的σ络合物可以制备，并能在低温条件下分离出来：（3）亲电取代反应历程芳香族亲电取代的两步反应历程可以简单表示如下：第一步第二步σ络合物芳香族亲电取代在生成σ络合物、Π络合物以及最终产物的过程中，能量变化如图所示：σ络合物Π络合物加成产物取代产物（4）亲电取代反应的可逆性大多数亲电取代反应是不可逆的。通常当芳环上引入吸电子基后，如硝基、卤素、酰基或偶氮基，芳环的电子云密度有所降低，特别是与上述取代基相连的碳原子上的电子云密度降低得更多，H+不易进攻这个位置重新生成原来的中间体正离子，因而也不易进一步脱落亲电质点而回复为起始的反应物，所以硝化、卤化、C-酰化和偶合等亲电取代反应实际上是不可逆的。如果亲电质点进攻芳环底引入了一个供电子基(如烷基)，这使芳环的电子云密度增大，尤其是与烷基相连的碳原子增加得更多，H+就较易进攻这个位置，重新生成原先的中间体正离子，并进一步脱落烷基回复为起始的反应物，所以C—烷基化通常是可逆的。（5）取代苯的偶极矩一些一元取代苯的偶极矩（20-25℃，苯中测定）4.085.603.774.60（6）苯环取代基的电子效应苯环上绝大多数取代基都具有诱导效应和共轭效应（烷基为超共扼效应），取代苯中实际表现出的是这些效应的综合结果，统称为取代基的电子效应(A)诱导效应是由邻键的极化而引起某个键的极化。诱导效应对邻键的影响最大，随着键的远离影响逐渐减弱。凡取代苯的取代基使电子云向苯环偏移，从而增加苯环电子云密度，增加碱性，增大苯环亲电能力的，这类取代基具有给电子诱导效应（+I）。凡取代装使苯环电子云向取代基偏移，从而降低苯环电子云密度，降低碱性，削弱苯环亲电能力的，这类取代基具有吸电子诱导效应（-I）。诱导效应一般以氢为比较标准，诱导效应的强弱可以通过测量偶极距得知或通过其他参数的测量来估量。下表列有不同诱导效应的各种取代基。(B)共轭效应是由共轭体系内取代基引起的共轭体系的电子云密度的变化，因而对分子的偶极矩产生影响。取代苯中的取代基的p轨道与苯环上碳原子的p轨道相互重叠，电子发生较大范围的离域使整个分子的电子云密度分布发生变化，即可产生共轭效应。重叠得越多，共轭效应越强。凡取代基通过共轭效应供给苯环电子的，称为给电子共轭效应（+C），如NH2、Cl、0H、OR、OCOR等；凡取代基移走苯环电子的，称为吸电子共轭效应（-C），如NO2、CN、COOH、CHO、COR等。Ar取代基具有两种效应。(C)超共轭效应当取代苯中的取代基为烷基时，烷基内的碳原子与极小的氢原子结合对于电子云屏蔽的作用很小，所以这些电子容易与相连接的苯环上碳原子的π电子共轭,发生电子向苯环离域的现象，使体系变得稳电这种σ键与π键的共扼称为超共轭效应。超共轭效应一般是给电子的，其大小顺序如下CH3＞CH2R＞CHR2＞CR3可见，烷基内C—H键愈多，超共轭效应越大。应该指出，超共轭效应的影响比共轭效应小得多。1.3.2苯的二元亲电取代反应二元亲电取代发生在苯环上哪个位置主要取决于已有取代基的性质、亲电试剂的性质、反应的可逆性和反应条件(温度、催化剂、溶剂)。但在上述各种因素中最重要的是已有取代基的性质。此外，也有一些反应，二元亲电取代的不是氢而是第一取代基被取代，这种取代称为自位(ipso)取代。苯及带有活化基团或钝化基团的苯进行亲电取代反应的能量变化图（1）定位规律一元取代苯中取代基所起的作用主要表现在是使苯环活化了还是钝化了。邻、对位定位基和间位定位基取代基的定位规律实质上是反应速度问题，如苯酚的氯化能生成三种正碳离子中间体：邻位进攻对位进攻间位进攻苯酚氯化形成邻、间、对中间体正离子的能量变化图邻位间位对位硝基苯硝化的三种共振式硝基苯硝化形成邻、间、对中间体正离子的能量变化图为什么弱钝化基有使第二个取代基进入邻、对位的定位效应。以氯苯的硝化为例来加以说明，可能形成的正碳离子中间体的共振式和相应的产物是:氯鎓离子由于卤苯中卤原子的吸电子诱导效应比它的给电子共轭效应大，所以使苯环上的电子云密度降低，反应活性减弱，反应速度变小。但是卤素的给电子共轭效应却使形成邻、对位中间体正离子所需的活化能较低，因此卤原子虽为钝化基，但其定位效应却使第二个取代基进入它的邻、对位。（2）影响苯的二元产物异构体比例的因素影响产物异构体比例的因素除了第一个取代基的性质外，还有其他一些因素，如反应温度、空间效应、催化剂、亲电试剂、反应的可逆性等对取代反应的速度和进入苯环的位置均有一定的影响。(A)反应温度升高温度可以促使磺化和C—烷基化成为可逆反应。温度对不可逆亲电取代产物异构体比例也有影响，以硝基苯在不同温度下的再硝化为例，升高温度，主要产物间二硝基的生成量将减少，见表:表硝基苯用混酸硝化产物异构体比例（B）空间效应邻位进攻会受到空间效应的影晌,而对位进攻受此效应的影响较小。由于空间效应的存在,往往使二元取代产物中邻位异构体所占的比例随着已有取代基或进攻亲电质点的体积增加而下降。（所以导致邻位：对位小于2：1）注意：这种空间效应的解释只适用于已有取代基的极性效应（吸电子诱导效应）相差不大的情况。由表各种卤代苯硝化产物异构体比例可见，各种卤代苯进行硝化时，随着卤素所占体积的增大，邻/对不是变小反而增大了。这是因为卤素的吸电子诱导(极性)效应超过了空间效应？表各种卤代烃硝化产物异构体比例(C)催化剂催化剂不同也可以改变异构体比例。例如溴苯分别用FeCl2和AlCl3做催化剂进行溴化所得异构体的百分比例分别为：邻位：间位：对位13：2：858：30：62（D）亲电试剂：在有些情况下，可能发生占突出优势的邻位取代，而明显减少对位取代。这是由于苯环上的已有取代基与进攻的亲电质点生成络合物，因此使第二个取代基优先进入邻位。混酸硝化苯甲醚（采用硝酸和乙酐）71％(E)反应的可逆性对于不可逆亲电取代反应，异构体比例主要受极性效应影响。对于可逆亲电取代反应则空间效应起主要作用。以甲苯在AlCl3存在下用丙烯进行异丙基化为例：间位体一经生成，不易再质子化和脱异丙基,所以在可逆烷基化反应条件下，间位异构体将是主要产物。1.3.3苯的多元取代反应（1）取代效应一致时，其定位效应具有加和性；（2）取代效应不一致时，取决于已有取代基定位效应的强弱，通常活化基的定位效应大于钝化基的定位效应，邻、对位的大于间位的定位效应。（3）当苯环上两个取代基都是钝化基时，很难再进入新取代基。（4）新取代基一般不进入1，3-取代苯的2位。1.3.4稠环化合物的亲电取代反应稠环化合物也是一类重要的多环芳香化合物。这类化合物的结构特点是两个或两个以上的环共用两个邻位的碳原子稠合而成的环系，如两个环稠合，就有一个公共边，三个环稠合则可有两种方式：一种是线式稠合，另一种是角式稠合。萘是稠环化合物中最重