抗血小板药物

抗血小板药物概述纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板的生理功能血栓形成可以促进血小板聚集的物质，如肾上腺素、凝血酶、5-HT和胶原等与血小板膜相应受体如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等结合可激活血小板，使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-Ⅸ复合物和Ⅱb/Ⅲa复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂抗血小板药物的分类常根据其作用机制将其分为：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/PGH2）受体拮抗剂等；（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；（3）血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；（4）凝血酶抑制剂；（5）其他。1、环氧酶抑制剂—阿司匹林（Aspirin）阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2(TXA2)的途径。环氧合酶(COX)：是花生四烯酸代谢的限速酶，具有环氧合酶和过氧化物酶功能的双重酶。目前COX有两个亚型，即COX-1和COX-2。花生四烯酸PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2platelet药理作用：1、抑制环氧化酶1（COX-I），阻碍AA演变成TXA2。（COX-I能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2与TXA2的合成;3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。2、磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶(PDE)：具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。***cAMP浓度的调节主要由腺苷酸环化酶(AC)的合成和磷酸二酯酶(PDE)水解作用之间的平衡决定。抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂1、双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）药理作用：（1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（PDE）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2的生成。cAMP5’-AMP磷酸二酯酶双嘧达莫(－)（2）此外它还可增强内源性PGI2的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2以减少血小板聚集。**前列环素(PGI2)：具有抗血小板和舒张血管作用，故可防止血栓形成。前者的作用机制可能在于激活腺苷酸环化酶(AC)，而使血小板内cAMP浓度上升所致。（3）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE双嘧达莫Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂药理作用：西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂，可抑制PDE活性阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。2、西洛他唑(Cilostazol)抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂TXA2合成酶抑制剂--奥扎格雷Ozagrel药理作用：本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。奥扎格雷花生四烯酸PG过氧化物TXA2环氧化酶TXA2合成酶PGI2（－）抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂奥扎格雷3、ADP受体拮抗剂1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床评价：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林B起效慢ADP受体1、人类血小板包括三种不同的ADP受体：P2Y1、P2Y12、P2X12、P2Y1、P2Y12、是ADP作用的受体，也是ADP受体阻滞剂作用靶点。a)、P2Y1受体是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。ADP与P2Y1受体结合后，导致Ca2+从细胞外流入细胞内，细胞内Ca2+浓度的升高引起血小板聚集。b)、P2Y12受体，ADP与P2Y12受体结合抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化，降低了血小板中CAMP的水平，诱发血小板的聚集。抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y1和P2Y12的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPllb/llla复合物的活化C)、磷脂酶C(PLC)：催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）两个第二信号分子。是存在于胞浆膜上的一个关键酶。D)、磷脂酰肌醇(PIP2):在G蛋白偶联受体的信号转导过程中起作用，在信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，使胞外信号转换为胞内信号。E)、蛋白激酶C(PKC)：蛋白激酶C是G蛋白偶联受体系统中的效应物,在非活性状态下是水溶性的，游离存在于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。蛋白激酶C的激活是脂依赖性的，需要膜脂DAG的存在，同时又是Ca2+依赖性的，需要胞质溶胶中Ca2+浓度的升高。当DAG在质膜中出现时，胞质溶胶中的蛋白激酶C被结合到质膜上，然后在Ca2+的作用下被激活。1、噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，力抗栓）药理作用：与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶原等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。药理作用：选择性不可逆地修饰血小板ADP受体，抑制二磷酸腺苷（ADP）与受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。2、氯吡格雷（Clopidogrel，波立维）抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂药理作用：可逆性作用于P2Y12ADP受体，不发生构象改变，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。与氯吡格雷的区别：替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。3、替格瑞洛（Ticagrelor）4、GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂GPⅡb／Ⅲa受体：是血小板膜上的一种质膜糖蛋白，其能在血小板激活后能够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。***不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPⅡb／Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPⅡb／Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂药理作用：阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂单克隆抗体：ReoPro（abciximab阿昔单抗）肽类：KGD环肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）分类阿昔单抗阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体的一个片段，属第3代抗血小板药物。主要抑制凝血因子I（纤维蛋白原）与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。其特点是：①具有抗原性，可引起免疫反应；②与血小板结合是不可逆的；③选择性差，可与其他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班，凝血酶抑制剂-水蛭素（hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血酶活性中央的可识别位点牢固结合，甚至在活性中央外的广泛区域，二者都有紧密接触，形成高度稳定的非共价结合复合体，可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用，从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用，使其易于溶解。武警医学院附属医院抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性下降依从性差/剂量不足药物相互作用血小板更新过快旁路途径活化基因多态性临床危险因素抗血小板药物的应用原则注意长期应用的低剂量原则：长期应用选择