抗血管生成的意义

抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一AdaptedfromHanahan,etal.Cell2000逃逸凋亡自给的生长信号组织侵袭和转移无限复制的潜力对抑制生长的信号不敏感持续的血管生成肿瘤细胞血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-51.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100(1):57-70;2.FerraraEndocrRev.2004;25(4):581–611;3.Hicklin&Ellis.JClinOncol.2005;23(5):1011–27;4.Ferraraetal.NatRevDrugDiscov2004;3:391–400;5.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3:401–10抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏↑组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1＋12肿瘤治疗的新理念存活血管的正常化，血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74BMCPDGF-BOtherangiogenicfactorssuchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGFDvorakHF及其同事发现了VPF/VEGF198319891992FerraraN等人确认了第一个VEGF受体FerraraN等人确认了VEGF的重要作用VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Jain.NatMed2001.4.Jain.Science2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.McDonald,Baluk.Chest2005VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子1－微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成－肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子2–5－随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达－肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的－阻碍抗肿瘤药物的递送Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005VEGF诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展发芽肿瘤血管内皮发芽VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常Konerdingetal.BloodPerfusionandMicroenvironmentofHumanTumors2002正常结肠结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级不依赖VEGF依赖VEGFVEGF增加血管通透性，促进异常血管形成Ferrara,etal.EndocrRev1997;Jain.SeminOncol2002细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移组织间压异常影响O2和药物递送VEGF低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成Thurston,etal.Science1999野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达小鼠的血管系统抑制VEGF可导致现存微血管结构退化在临床前模型中–VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev20052.Tongetal.2004;64:3731-3736;3.Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal.FASEBJ2004*VEGF抑制剂:VEGF-TrapandAG013736抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管抑制VEGF可抑制新血管形成“血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数169植入前对照组l抗VEGF治疗Osusky,etal.Angiogenesis2004精确靶向VEGF是主要的治疗策略抑制VEGF的制剂包括1－抗VEGF抗体－可溶性VEGFR－抗VEGF受体抗体－小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用2–4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2–7VEGF受体抑制VEGF的抗体抑制性抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)–P–PP–P––P–P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.JClinOncol2005;23(5):1011–27;2.Bakaetal.ExpertOpinTherTargets2006;10(6):867–76;3.Prestaetal.CancerRes199757:4593–9;4.Jainetal.NatClinPractOncol2006;3:24–40;5.Morabitoetal.Oncologist2006;11(7)753–64;6.Kerbel.Science2006;312(5777):1171–5;7.Verheul,Pinedo.NatRev2007;7(6):475–85安维汀精确抑制VEGF，抑制肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005安维汀：抑制VEGF产生的3个效应肿瘤血管退化存活血管正常化抑制新生和再生血管生长Willett,etal.NatMed2004Yuan,etal.PNASUSA1996安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小–第7天小血管已消失(右图)对照组(生理盐水)抗VEGF单抗I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05)Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004每视野血管数患者12345201612840治疗前第12天安维汀的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,etal.BrJCancer2003临床前研究显示：–存活血管正常化：利于化疗药物分布–安维汀治疗后，肿瘤内伊立替康浓度增加了46%大血管密度(number/mm2)543210*p0.09vsplacebo**p0.05vsplacebo安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立替康(µg/g)肿瘤内浓度***05101520I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化－降低微血管密度－增加周细胞覆盖－组织间压(IFP)从15.4降至4.8mmHg（p0.01）Willett,etal.NatureMed;2004,10(2):145–7,2004组织间压（mmHg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天安维汀抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长GNE.Dataonfile在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛(最大有效剂量)Anti-VEGFMAbB20-4.1+多西他赛IgG对照+多西他赛IgG移植NSCLC天0102030405060708090肿瘤体积(mm3)1101001,000早期并持续应用安维汀抗血管生成，为转移性结直肠癌患者带来超越传统的生存获益在结直肠癌肿瘤组织中，VEGF持续过度表达在结直肠癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程肿瘤血管生成与预后不良相关Hanrahan,etal.JPathol,2003;200:183-194SternfeldT,etal.IntJColorectalDis.1999;14:272-276.ChenCN,etal.CancerRes.2000;60:2892-289701002003004005006007008009001000正常DukeADukeBDukeC正常DukeADukeBDukeCVEGF-A光密度单位在转移性结直肠癌治疗中早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，在转移性结直肠癌治疗中应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara,Henzel.BiochemBiophysResCommun1989;Folkman.NEJM1971在转移性结直肠癌治疗中持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，在转移性结直肠癌治疗中，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。AdaptedfromFolkman.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005早期效应使现存血管系统退化－减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化－与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长－延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应III期临床研究显示，安维汀一线治疗为mCRC患者带来超越传统的生存获益1.Hurwitz,etal.NEJM2004;3.Guan,etal.WCGC2010;2.