GMP认证缺陷项及整改措施

药品GMP/GSP认证缺陷项及整改措施一、认证依据•《中华人民共和国药品管理法》•第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。一、认证依据•《中华人民共和国药品管理法》•第十六条药品经营企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品经营质量管理规范》经营药品。药品监督管理部门按照规定对药品经营企业是否符合《药品经营质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。《药品经营质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。一、认证依据•中华人民共和国卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。部长陈竺二○一一年一月十七日一、认证依据•食品药品监管总局关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知•食药监药化监〔2014〕53号•各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：•为进一步强化药品生产监督管理，规范和指导《药品生产质量管理规范》现场检查工作，统一检查和评定标准。总局组织制定了《药品生产现场检查风险评定指导原则》，现予印发，请遵照执行。国家食品药品监督管理总局•2014年5月13日一、认证依据•药品生产现场检查风险评定指导原则•药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。一、认证依据•本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。一、认证依据•一、缺陷的分类•缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件1～3）一、认证依据•（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷：1．对使用者造成危害或存在健康风险；2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。一、认证依据•（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。一、认证依据•（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。一、认证依据•食品药品监管总局关于印发药品经营质量管理规范现场检查指导原则的通知•食药监药化监〔2014〕20号2014年02月25日发布•各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：•为强化药品流通监督管理，指导《药品经营质量管理规范》（以下简称药品GSP）现场检查工作，总局制定了《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》（以下简称《指导原则》），现予印发。一、认证依据•各省级食品药品监督管理部门应当依据本《指导原则》，制定本行政区域药品GSP检查评定标准和检查管理规定，严格按照总局《关于贯彻实施新修订〈药品经营质量管理规范〉的通知》（食药监药化监〔2013〕32号）的时限要求，加强管理，统筹规划，落实责任，严肃纪律，认真做好药品GSP检查工作，确保检查工作的质量。一、认证依据•总局食品药品审核查验中心负责对各地药品GSP检查机构的技术指导工作。在实施《指导原则》过程中，各地要注意总结工作经验，遇到问题要及时报告，总局将适时组织对各地的药品GSP检查工作进行督查。•国家食品药品监督管理总局•2014年2月25日一、认证依据•四、本指导原则批发企业检查项目共258项，其中严重缺陷项目（**）6项，主要缺陷项目（*）107项，一般缺陷项目145项。一、认证依据•四、•本指导原则零售企业检查项目共180项，其中严重缺陷项目（**）4项，主要缺陷项（*）58项，一般缺陷项118项。二、缺陷项整改要求•企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，区分管理系统缺陷与个例缺陷，进行风险评估，举一反三，措施得当，确保整改到位。二、缺陷项整改要求•被检企业应在现场检查结束后对存在的缺陷立即开展整改工作，形成整改报告报企业所在地市局，市局对其整改情况进行督促核查，并于15个工作日内将企业整改落实情况报省局及省药品认证管理中心。二、缺陷项整改要求•整改方案的基本要求•1．整改方案由•正文•附件•两部分组成。二、缺陷项整改要求•整改方案的基本要求•正文部分至少应包括：缺陷的描述、原因的分析、相关的风险分析评估、已（拟）采取的整改措施、责任单位（人）及完成时间。•正文部分表述可以是文字，也可以采用表格。二、缺陷项整改要求•整改方案的基本要求•附件部分应是与正文内容相对应的证明性材料，现场及硬件项目的整改可附整改前后的对比照片。二、缺陷项整改要求•整改方案的基本要求•整改方案应针对缺陷项目，内容真实完整，数据清晰，表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章。二、缺陷项整改要求•整改方案的基本要求•缺陷的描述•企业需改正的不仅是检查报告中的缺陷项目，现场检查报告中的如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等也在整改范围之列。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•缺陷的描述•对检查报告中指出的每项缺陷应进行准确详细的文字表达，包括发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•原因分析•对缺陷要逐条进行原因分析，不能就事论事，停留在缺陷产生的表面现象，要深入查找缺陷发生的根本原因。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•至少要分析以下各个方面：•软件：是否制订了相应的文件；相应的文件内容是否完善、合理；相关人员是否经过了培训考核；员工是否按照规定进行操作并记录；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•硬件：从厂房设计、设备选型、仪器设施、施工安装、验证确认、日常维护等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•至少要分析以下各个方面：•人员：是否配备了足够的人员；相关人员是否胜任该岗位的工作；相关人员是否接受了应有的培训考核；培训的内容是否已被熟练掌握。二、缺陷项整改要求整改方案的基本要求•至少要分析以下各个方面：•其他方面:如对先前发现的缺陷是否启动偏差程序，变更是否按照变更程序实施，企业自检情况等。二、缺陷项整改要求•根据查找缺陷原因并对其进行分析的结果，确定该缺陷是管理系统缺陷还是个例缺陷。二、缺陷项整改要求•管理系统缺陷反映了企业质量管理系统的缺失，一般牵涉面较广，发生频率较多，对产品质量安全影响较大，企业应重点整改。个例缺陷虽发生频率和直接影响较小，也应整改到位。二、缺陷项整改要求•对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估•评估至少应包括以下内容：•该缺陷产生的直接后果；•该缺陷可能发生的频率的高低；风险的高低程度；•该缺陷涉及的范围，是否涉及其他的产品或其他批号；二、缺陷项整改要求•对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估•评估至少应包括以下内容：•该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；•该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；•该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。二、缺陷项整改要求•风险评估结果认为缺陷的存在对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的产品控制措施，包括停止生产、拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。二、缺陷项整改要求•对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估•评估至少应包括以下内容：•该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响；•该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险；•该缺陷是否对生产安全产生直接的不良影响或潜在的风险隐患。二、缺陷项整改要求•已（拟）采取的整改措施•整改措施：•企业根据缺陷原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的原因进行全面深入排查，举一反三，查出根本原因所在，并分析是否存在关联性问题，如相邻批次、其他车间相同工序等，实施对缺陷采取的整改行动或拟采取的整改行动。二、缺陷项整改要求•已（拟）采取的预防措施•对有可能再次发生的缺陷或相关联的缺陷提出明确的预防性措施，以防止此类缺陷的再次发生。二、缺陷项整改要求•已（拟）采取的预防措施•已（拟）采取的整改措施和预防措施应有明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。二、缺陷项整改要求•附件•附件中应提供已（拟）采取的整改措施或预防措施的证明性材料。二、缺陷项整改要求•附件•风险评估认为已经生产或上市的产品有质量风险，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售流向及对产品的处理情况。二、缺陷项整改要求•附件•附件中应提供已（拟）采取的整改措施或预防措施的证明性材料。二、缺陷项整改要求•附件••涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的任用文件、必要的培训记录及相关人员的资质证明复印件。二、缺陷项整改要求•附件•涉及文件规程的，应提供新起草或修订的文件复印件，修订的还应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。二、缺陷项整改要求•附件•涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。二、缺陷项整改要求•附件•涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。在规定时间无法完成的，应提供相应的方案或计划以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相应的研究验证资料。在规定时间无法完成的，应提供相应的研究验证方案以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及标识的，应提供改正前、后反映标识状况的照片或证明材料。二、缺陷项整改要求•附件•涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。在规定时间无法完成的，应提供相应的文字说明以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及验证的，应提供相应的验证报告。在规定时间无法完成的，应提供相应的验证方案以及预计的完成期限。二、缺陷项整改要求•附件•涉及稳定性试验的，应提供稳定性试验结果，或稳定性实验方案以及预计的完成时间二、缺陷项整改要求•附件•涉及有关许可（备案）的，应提供相应的许可证明文件、批准证明文件、备案件等。三、缺陷项实例1•×××颗粒剂总混采用等量递加交叉混合法，二维运动混合机最大值质量量为300KG，该品种每一批颗粒重量为810KG，共计分六次交叉混合，与《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的批号划分规定不符。但该公司未采取质量风险评估的方式，制定相应的管理程序，从而保证产品质量。•（第十四条）(主要缺陷)GMP规定•第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。•第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成